Міністерство охорони здоров’я України Черкаський медичний коледж Циклова комісія фармацевтичних дисциплін Курс лекцій з предмету «Фармацевтична хімія» спеціальність: 5.120201 Фармація викладач: Артеменко Л.П. Розглянуто і затверджено на засіданні циклової комісії фармацевтичних дисциплін протокол № 12 від 25.06.2010 р. Голова циклової комісії Л.А. Канак

Лекція №1

Вступ.

1. Предмет і зміст фармацевтичної хімії. Значення фармацевтичної хімії для синтезу і аналізу лікарських засобів.

2. Зв’язок фармацевтичної хімії з іншими науками.

3. Джерела та способи добування лікарських засобів.

4. Державна Фармакопея України – основний документ, що нормує якість лікарських засобів.

5. Забезпечення контролю якості лікарських засобів, що виробляються в аптеках.

6. Види внутрішньоаптечного контролю якості лікарських засобів.

Фармацевтична хімія - це наука, що вивчає методи і способи отримання, будову, фізичні та хімічні властивості лікарських засобів, взаємозв’язок між їх хімічною структурою і дією на організм, методи контролю якості ліків, зміни, що відбуваються при їх зберіганні, а також застосування їх у медицині.

Щоб відпустити ліки хворому, необхідно бути впевненим, в їх ідентичності. Впевнившись в тому, що вони є саме тією речовиною, що призначена хворому, необхідно перевірити її якість, тобто, чи не містяться в ній сторонні домішки, що знижують терапевтичний ефект, або інші отруйні, неприпустимі домішки. Необхідно визначитись також по кількісному вмісту діючої речовини. І тільки після цього вирішується питання щодо можливості застосування ліків і в залежності від фізико-хімічної структури визначаються способи зберігання і відпуску ліків.

Всі ці питання вирішує фармацевтична хімія, що базується на знанні суміжних хімічних дисциплін : неорганічної, органічної, аналітичної, фізичної, фізколоїдної хімій.

Загалом фармація як галузь об’єднує в собі фармацевтичну хімію, токсикологічну хімію, фармакогнозію, технологію ліків, організацію фармацевтичної справи. Фармацевтична хімія займає провідне положення в цьому комплексі фармацевтичних наук. Відповідно із законами хімії фармацевтична хімія вивчає речовини, що застосовуються в медичній практиці.

Крім того, фармацевтична хімія вирішує різноманітне коло питань: хімічну природу лікарських речовин, їх склад і будову, вплив особливостей будови молекул на характер дії на організм людини, що в свою чергу підводить до вирішення іншого дуже важливого питання – створення нових лікарських засобів, тобто їх синтезу. Рішення цього питання є одним із основних завдань фармацевтичної хімії.

Фармацевтична хімія, будучи спеціальною дисципліною, займає проміжне положення між комплексом хімічних та медико-біологічних дисциплін ( біологія, фізіологія, анатомія, мікробіологія, фармакологія та інші).

Так знання дисциплін біологічного циклу дозволяє з’ясувати суть фізіологічних процесів в організмі, встановити зв’язок між фізичними і хімічними явищами, що відбуваються в організмі, що дозволяє більш раціонально використовувати лікарські засоби, спостерігати за їх дією і на цій основі змінювати в бажаному напрямку будову молекул досліджуваних препаратів для отримання необхідного фармакологічного ефекту.

У теперішній час спостерігається збільшення асортименту лікарських засобів, які використовуються практичною медициною для профілактики та лікування різноманітних захворювань. Для ефективного та безпечного застосування препаратів необхідно підвищувати вимоги до якості лікарських засобів шляхом розробки нових, а також удосконалення та уніфікації існуючих методів фармацевтичного аналізу.

Більшість наукових досліджень у цьому напрямку базуються на розробці сучасних методик аналізу лікарських речовин, а також на пошуку нових шляхів при використанні вже відомих способів ідентифікації та кількісного визначення.

Як відомо, всі лікарські засоби по своїй природі поділяються на неорганічні та органічні. І ті , і інші можуть бути отримані як із природних джерел, так і штучно, тобто синтезовані.

Сировиною для отримання лікарських препаратів можуть бути гірські породи, руди, газ, вода озер і морів. Деякі неорганічні лікарські засоби, наприклад, карбонат кальцію отримуються із відходів інших виробництв. Основними джерелами отримання синтетичних лікарських засобів є природний газ, нафта, кам’яне вугілля, сланці, дерево.

Природний газ та нафта - дуже важлива сировина для сучасної хімічної промисловості. Отримані з них вуглеводні є основними напівпродуктами отримання органічних речовин, в т.ч. і лікарських засобів.( Вазелін, вазелінова олія, парафін). Інше джерело – кам’яне вугілля, кам’яновугільні смоли, з яких отримують фенол, ще бензол, толуол, нафталін, що є напівпродуктами для синтезу ряду лікарських засобів.

Із сланців отримують сірку (сульфур), вони є також джерелом отримання іхтіолу та деяких препаратів гетероциклічного ряду.

Важливим джерелом отримання лікарських засобів є сировина рослинного і тваринного походження. Це органи здорових тварин:

• Щитовидні залози – тиреоідин;

• Надниркові залози – адреналін;

• Корковий шар наднирників – кортизон.

Алкалоїди – споринья або маткові ріжки, опіати, беладонна.

Глікозиди – наперстянка, конвалія.

Вітаміни – дуже великий асортимент рослин.

Ефірні олії, жирні олії, флаваноїди.

Гінго білоба – мемоплант, кавінтон.

І, звичайно, арсенал лікарських засобів постійно поповнюється численними новими препаратами з сильною біологічною дією – антибіотиками, джерелом отримання яких є в основному мікроорганізми.

Сучасні методи генної інженерії змусили працювати на медицину кишкову палочку. (інтерферон).

В кожній державі існує законодавство про фармацевтичні препарати у вигляді окремих статей, видане у вигляді окремої книги, яка зветься фармакопеєю

( Фармакопея США, Європейська Фармакопея, Британська Фармакопея, Німецька Фармакопея, Японська Фармакопея). Державна Фармакопея України (ДФУ) є першою фармакопеєю нашої незалежної держави, конституцією якості лікарських засобів. Вона встановлює той рівень вимог до їх безпеки та якості, який держава гарантує своїм громадянам. Усі ліки, що реалізуються на території України, повинні відповідати вимогам ДФУ, яка, на відміну від реєстраційних досьє, (пояснити!) є загальнодоступним для кожного громадянина виданням. Чим більший рівень її вимог, тим більший рівень безпеки і якості ліків забезпечує держава своїм громадянам.

ДФУ гармонізована з Європейською Фармакопеєю та частково з ДФ ХІ, постійно напрацьовується, вже вийшли перше та друге доповнення.

Згідно з визначенням ВООЗ якість фармацевтичних препаратів – це їх придатність до призначеного використання та відповідність усім вимогам національної реєстрації а також здатність спричиняти передбачений терапевтичний ефект при застосуванні однакових дозованих форм. Даний ефект можливий лише тоді, коли кожний препарат на ринку відповідає препарату, що пройшов клінічні випробування, на підставі яких його було оцінено та зареєстровано.

Невідповідність виробництва фармацевтичних препаратів вимогам належної виробничої практики, значна кількість іноземних препаратів сумнівної якості, які імпортуються з країн, що мають не досить високий рівень виробництва, проблема фальсифікованих лікарських засобів – все вищезгадане дало підстави для прийняття дуже важливого рішення – внесення до Закону України « Про лікарські засоби» від 04.04.1996 року № 123/96 ВР розділу VI про державний контроль якості лікарських засобів. Він здійснюється державною інспекцією з контролю якості лікарських засобів, що входить до складу Міністерства охорони здоров’я України, та територіальними інспекціями. Головне завдання державної інспекції – перевірка дотримання суб’єктами господарської діяльності, що працюють на фармацевтичному ринку, вимог законодавства України щодо якості лікарських засобів під час виробництва, транспортування, пересилання, оптової та роздрібної реалізації, зберігання та медичного застосування.

Спільним наказом Держлікінспекції та Держкомпідприємництва від 3.03.2009 р. № 44/27 затверджена нова редакція Ліцензійних умов провадження господарської діяльності з виробництва лікарських засобів, оптової, роздрібної торгівлі лікарськими засобами, в яких норми GMP введено як обов’язкові.

Лекція №2

Тема: Методи аналізу лікарських засобів.

План:

1. Методи дослідження лікарських засобів: фізичні, хімічні, фізико-хімічні, біологічні.

2. Валідація хімічних методик і випробувань.

3. Випробування лікарських засобів на чистоту і граничний вміст домішок.

4. Загальні положення, яких необхідно дотримуватись при визначенні домішок.

5. Особливості аналізу готових лікарських засобів: лікарського препарату і лікарської форми.

6. Якісний і кількісний експрес-аналіз готових лікарських засобів.

Аналіз та ідентифікація лікарських речовин мають важливе значення для охорони здоров'я. Метою аналізу є контроль готових ліків для встановлення вмісту діючих речовин, а також визначення чистоти препаратів. Методи дослідження препаратів можуть бути розподілені на фізичні, фізико-хімічні, хімічні та біологічні. Вони описані в фармакопеї та спеціальних посібниках, присвячених аналізу лікарських засобів.

До фізичних методів аналізу лікарських засобів відносяться: визначення розчинності, прозорості, ступеню мутності ( для рідких лікарських засобів), визначення густини, температури топлення, температури затвердіння (димексид), кипіння, визначення вологості, в’язкості, зольності.

Визначення питомої в а г и або г у с т и н и (відношення ваги речовини при 20° до ваги такого, ж об'єму води при 20°) проводиться пікнометрами, ареометрами.

Визначення температури топлення проводиться прила­дами Рота або Тіле. При хімічно індивідуальних речовинах температура топлення є ідентичною з температурою застигання, проте для сумішок (наприклад, жирних масел) ці температури можуть відрізня­тися. Точкою застигання називаємо найвищу температуру, що залишає­ться деякий час постійною при переході рідини в твердий стан.

Визначення температури кипіння проводиться, за вимо­гами Ф VIII, методом перегонки, причому кінцевою температурою кипіння називаємо температуру, при якій в приймач перейшло 95% рідини (для су­мішей — кількість рідини, встановлена статтями Фармакопеї).

Тут слід виділити фармако-технологічні тести:

• для таблеток – час розпадання (фталазол);

• свічки – температура топлення, висота, діаметр ( це стосується і таблеток) - особливо при підозрі на фальсифікацію;

• температурні межі перегонки.

Фізико-хімічні методи поділяються на оптичні, електрохімічні, хроматографічні. До них відноситься визначення показника заломлення, оптичного обертання, абсорбційна спектрофотометрія в ультрафіолетовій та видимій частині спектру, ІЧ- спектрофотометрія, газова хроматографія, рідинна хроматографія.

Визначення водневого показника (рН), тобто від'ємного логарифму з концентрації іонів оксонію, проводиться методом колориметрії (індикаторами) або потенціометрії. Це визначення має особливе значення при дослідженні розчинів лікарських засобів. РН-метрія дає важливу інформацію про ступінь чистоти (кислі, лужні продукти) (обов’язкова для розчинів для інфузій).

Поляриметричне визначення полягає в вимірю­ванні величини кута обертання площини поляризації лікарських засобів. Вимірювання проводять поляриметрами та сахариметрами, обчислюючи

питоме обертання [а]²⁰_D, тобто обертання площини поляризації, викликане шаром речовини товщиною в 1 дм при перерахунку на умовний вміст 1 г речовини в 1 мл об'єму. Цей метод широко застосовується при аналізі цукрів, природної камфори і алкалоїдів.

Рефрактометрия

Рефрактометрія у фармацевтичному аналізі застосовується для встановлення ідентичності та чистоти лікарських речовин, а також для визначення кон­центрації речовин в розчинах.

Визначення коефіцієнту заломлення світла- та моле­кулярної р е ф р а к ц і ї проводиться найчастіше за допомогою рефрактометра Аббе. Коефіцієнт заломлення показує величину зміни напряму світлових променів при переході з одного середовища в друге. Це явище обумовлене різною швидкістю розповсюдження світла в різних середовищах. Показник заломлення є постійною величиною для даних двох середовищ і дорівнює:

sina = V₁ = n

sinb V₂

тобто відношенню синуса кута падіння променю a до синусу кута заломлення b, яке дорівнює відношенню швидкості розповсюдження світла V₁ і V₂ в двох середовищах. Величина показника заломлення залежить від: а) природи речовини; б) температури (показник заломлення визначають частіше при 20°С, тому завжди слід зазначати температуру визначення); в) концентрації розчину; г) довжини хвилі світла (зазвичай рефракцію визначають при натріевому світлі. Показник заломлення тоді зазначають п_D).

Прилади, за допомогою яких визначають показник заломлення, називаються рефрактометрами.

Джерелом світла може слугувати денне світло або електролампочка. Промінь світла, який відбивається дзеркалом, направляється у віконце вимірювальної призми. Для створення постійної температури (20°С) через камеру пропускають воду на протязі 15 хв.

Перед початком роботи встановлюють нульову точку приладу, для чого 2-3 краплі дистильованої води, наносять на поверхню нижньої призми і камеру обережно закривають так, щоб рідина рівномірно змочила поверхню призми. Окуляр шкали і окуляр труби встановлюють так, щоб лінії було чітко видно. Якщо при установці в окулярі трубки спостерігається дисперсія, останню усувають обертанням рукоятки з поділками. Після виставлення приладу на нульову поділку піднімають верхню половинку камери, обидві половинки витирають фильтровальним папером і марлевою або фланелевою серветкою. Потім наносять 1—2 крапли досліджуваного розчину, камеру закривають і повертають її до тих пір, поки межа світла і тіні не співпаде з точкою перетину двох візирних ліній. Обертанням лімбу усувають забарвлення поля и добиваються різкої межі. По шкалі за домогою вмонтованої в прилад лупи проводять відлік коефіцієнту заломлення розчину.

Після кожного визначення необхідно обидві половинки камери промити водою і витерти досуха фільтровальним папером та м’якою серветкою, а також закласти між половинками камери прокладку из тонкого шару вати.

|В аптечній практиці рефрактометрія застосовується для кількісного визначення концентратів, заготовок лікарських форм, розчинів лікарських засобів. По найденій величині показника заломлення визначають концентрацію розчину за формулою чи визначають по відповідним таблицям.

Використання

Спектроскопічних методів в

Аналізі лікарських засобів.

Спектр:

• Графічне зображення залежності інтенсивності аналітичного сигналу від фізичної характеристики (довжини хвилі, співвідношення тп/г, тощо)

Спектрофотометрія в ультрафіолетовій та видимій областях

Принцип: Випромінювання в інтервалі 200-700 нм проходить через розчин речовини. Електрони молекул речовини переходять в більш високий енергетичний стан, при цьому частково поглинається світло, яке проходить через розчин.

Застосування в фармацевтичному аналізі:

• Надійний і широко застосований метод для визначення органічних активних речовин в ЛЗ, якщо не заважають ексіпієнти

• Визначення вивільнення активних речовин з ЛЗ, наприклад, тест розчинення таблеток і капсул,

УФ-спектр часто використовують як один з методів ідентифікації активних речовин

Спектрофотометрія в ультрафіолетовій та видимій областях

• Переваги методу:

• Простий при застосуванні, недорогий і надійний метод, що дає добру точність при кількісному визначенні активних речовин в ЛЗ

• Деякі проблеми методу можна подолати при використанні похідних спектрів

• Обмеження:

• Тільки відносно селективний Селективність методу залежить від від наявності хромофорних груп в молекулах речовин

Часто не може бути використаний для аналізу сумішей