Пенициллины

Классификация

1. Биосинтетические (природные)

Парентеральные (кислотонеустойчивые)

Короткого действия:

- Бензилбенициллина натриевая соль,

- Бензилпенициллина калиевая соль.

Длительного действия:

- Бензилпенициллин прокаин (новокаиновая соль пенициллина),

- Бензатин бензилпенициллин (Бицилин I),

- Бицилин II,

- Бицилин III.

Энтеральные (кислотоустойчивые):

- Феноксиметилпенициллин.

2. Полусинтетические

Узкого спектра действия, устойчивые к пенициллиназе

Изоксазолиловые пенициллины (антистафилококковые):

- Оксациллин,

- Диклоксациллин.

Широкого спектра действия, не устойчивые к пенициллиназе

Аминопенициллины:

- Ампициллин,

- Амоксициллин.

Карбоксипенициллины:

- Карбенициллин,

- Тикарциллин,

- Карфециллин.

Уреидопенициллины:

- Азлоциллин,

- Пиперациллин,

- Мезлоциллин.

Комбинированные пенициллины (ингибиторы β - лактамаз) – ингибиторозащищенные пенициллины:

- Аммоксициллин/клавунат,

- Ампициллин/сульбактам,

- Пиперациллин/тазобактам.

Механизм действия

Адсорбируются на поверхности микробной клетки, необратимо блокируют полимеразу пептидогликана и транспептидазу, что препятствует образованию пептидных связей. Нарушается поздний этап синтеза клеточной стенки.

Тип действия

Бактерицидный.

Особенности действия

Природные пенициллины

- Минимальная подавляющая концентрация на большинство микроорганизмов выше у феноксиметилпенициллина.

- Приобретенная резистентность к природным пенициллинам чаще всего встречается среди стафилакокков, гонококков за счет продукции ферментов β – лактамаз.

- Характеризуются идентичным антимикробным спектром, незначительно отличаются по уровню активности.

- Устойчивы коринебактерии (C. jeikeium), энтерококки (E. faecium), бактероиды (B. fragilis).

Изоксазолилпенициллины

- Близки к природным пенициллинам, но уступают по активности.

- Устойчивы к стафилакокковым β – лактамазам.

- Не эффективны, если резистентность стафилакокков связана с образованием атипичных пенициллиносвязывающих белков – MRSA.

Аминопеницеллины

- Действуют на стафилококки, гонококки, моракселлы, кишечную палочку, гемофильную палочку, протеи.

- По действию на шигеллы ампициллин несколько превосходит амоксициллин.

- Более активны аминопенициллины на гемофильную палочку, листерии, чем природные пенициллины.

- Амоксициллин действует на H. pylori.

- По спектру и уровню активности в отношении гр+ бактерий и анаэробов аминопенициллины схожи с природными пенициллинами.

- Подвержены гидролизу β – лактамазами.

Карбоксипенициллины

- В отношении гр+ бактерий уровень активности ниже, чем у пенициллинов.

- Синегнойная палочка устойчива.

Уреидопенициллины

- По действию на гр+ бактерии превосходят карбоксипенициллины и приближаются к аминопенициллинам и природным пенициллинам.

- Азиоциллин и пиперациллин имеют сходный спектр активности.

- Подвержены гидролизу β – лактамазами.

Ингибиторозащищенные

- Антимикробный спектр ингибиторозащищенных аминопенициллинов (аммоксициллин/клавунат, ампициллин/сульбактам) расширен за счет гр- бактерий (клебсиелл, протей- P. vulgaris, цитробактеров - C. diversus, анаэробов группы бактероидов – B. fragilis).

- Ингибиторозащищенный карбоксипенициллин тикарциллин/клавуланат имеет более широкий спектр активности за счет действия на клебсиеллы, протеи, клостридии, бактероиды. К нему реже отмечается резистентность других гр- бактерий и стафилококков.

- Штаммы, вырабатывающие хромосомные β – лактамазы класс С устойчивы.

- Ингибиторозащищенный уреидопенициллин пиперациллин/тазобактама обладает наиболее широким спектром (включающим анаэробы) и высоким уровнем антибактериальной активности среди всех пенициллинов.

Спектр активности

Природные пенициллины

- Гр+ бактерии (кокки): стрептококки (включая пневмококк), стафилококки (кроме S. aureus, S. epidermidis), в меньшей степени энтерококки (E. faecalis).

- Гр+ бактерии (палочки): листерии, бациллы, коринебактерии (включая C. diphteriae).

- Гр- бактерии (кокки): менингококки.

- Гр- бактерии (палочки): нейсерия, P. multocida.

- Анаэробные бактерии: пептострептококки, клостридии, актиномицеты.

- Спирохеты: трепонемы, бореллии, лептоспиры.

Изоксазолилпенициллины

- Гр- бактерии (кокки): стафилококки (включая PRSA).

Аминопеницеллины

- Гр+ бактерии (кокки): пневмококки, энтерококки.

- Гр+ бактерии (палочки): листерии.

- Гр- бактерии (палочки): кишечная палочка, шигеллы, сальмонеллы, гемофильная палочка, индолотрицательные виды протея (P. mirabilis), H. pylori.

- Ингибиторозамещенные аминопенициллины действуют на гр- бактерии: клебсиеллы, протеи, цитробактерии; анаэробы – бактероиды (B. fragilis), микробы с приобретенной резистентностью.

Карбоксипенициллины

- Пневмонады, энтеробактерии (за исключением клебсиелл, P. vulgaris, C. diversus).

- Анаэробы (включая бактероиды).

Уреидопенициллины

- Гр- бактерии: энтеробактерии, псевдомонады, неферментирующие микроорганизмы.

Ингибиторозащищенные

1. Аммоксициллин/клавунат, ампициллин/сульбактам:

- Гр+ бактерии (кокки): стрептококки, стафилококки (включая S. aureus, S. epidermidis), энтерококки.

- Гр- бактерии (палочки): кишечная палочка, гемофильная палочка, нейсерия (N. gonorrhoeae), протеи, клебсиелла, моракселла (M. catarrhalis).

- Анаэробы: спорообразующие и неспорообразующие, включая B.fragilis.

2) Тикарциллин/клавуланат, пиперациллин/тазобактам:

- Гр+ бактерии (кокки): стрептококки, стафилококки (включая PRSA), энтерококки (но уступают по активности ингибиторозащищенным аминопенициллинам).

- Гр- бактерии (палочки): кишечная палочка, протеи, клебсиелла, энетеробактер, серрация, синегнойная палочка.

- Анаэробы: спорообразующие и неспорообразующие, включая бактероиды (B.fragilis).

Фармакокинетика

Природные пенициллины

- Разрушаются в ЖКТ, поэтому применяются парентерально.

- Пролонгированные пенициллины медленно всасываются, называются

«депо - пенициллины». Период полувыведения: бенизлпенициллина прокаина – 24 часа, бензатин бензилпенициллина – несколько дней.

- Пролонгированные пенициллины не создают высоких концентраций в крови, плохо проникают через ГЭБ, не применяются для лечения тяжелых инфекций.

- Незначительно проходит через плаценту, проникает в грудное молоко

- Феноксиметилпенициллин всасывается до 60% лучше натощак

Изоксазолилпенициллины

- Устойчивы в кислой среде, но всасываются в ЖКТ всего на 20-30%. Пища снижает биодоступность.

- Плохо проникает через ГЭБ.

Аминопенициллины

1. Ампициллин

- Устойчив в кислой среде. Биодоступность – 30-40% при приеме натощак, при приеме после еды в 2 раза ниже.

- Плохо проходит через ГЭБ.

2) Амоксициллин

- По сравнению с ампициллином всасывется в ЖКТ в 2-2,5 раза лучше, биодоступность (75%) не зависит от приема пищи.

- Создает более высокие и более стабильные концентрации в крови. В нижних отделах ЖКТ концентрации препарата низкие, поэтому он не применяется при кишечных инфекциях.

Карбоксипенициллины

- Применяются только парентерально.

- Плохо проникают через ГЭБ.

Уреидопенициллины

- Применяются только парентерально.

- Плохо проникают через ГЭБ.

- Создают высокую концентрацию в желчи.

Ингибиторозащищенные

1. Амоксициллин/Клавуланат

- Хорошо всасывается при приеме внутрь.

- Создает высокие концентрации во многих органах и тканях, хуже проникает через ГЭБ, гематоофтальмический барьер, в предстательную железу.

2) Тикарциллин/Клавунат, Пиперациллин/Тазобактам

- Применяется только внутривенно.

- По распределению в организме существенно не отличается от других пенициллинов.

Лекарственный препарат	Биодоступность, Внутрь, %	Т ½, ч	Метаболизм	Пути выведения
Бензилпенициллин (калиевая и натриевая соль)	10-20	0,5-0,7	Не метаболизируется.	Почками.
Оксациллин	25-30	0,5-0,7	В печени до 45%.	Почками.
Ампициллин	35-40	1,0	Не метаболизируется.	Почками и с желчью.
Амоксициллин	75	1,0-1,3	-	Почками.
Карбенициллин	10-20	1,0	-	Преимущественно почками.
Азлоциллин		1,0	В печени до 30%.	Почками и через билиарную систему печени.
Пиперациллин		1,0	В печени до 30%.
Амоксициллин/ клавуланат	90/75	1,0	В печени 50%.	Почками, частично ЖКТ.
Тикарциллин/ клавуланат		1,0	В печени 50%.	Почками.
Пиперациллин/ тазобактам		1,0	В печени менее 20%.	Почками и через билиарную систему.

Формы выпуска

Бензилпенициллина натриевая, калиевая соль – флаконы по 250, 500 тыс, 1млн. ЕД, 1,5 млн. ЕД, 5млн. ЕД, 10млн. ЕД порошка для приготовления раствора для инъекций.

Оксациллин – таблетки по 0,25 и 0,5; капсулы по 0,25; флаконы по 0,25 и 0,5 грамм порошка для изготовления раствора для инъекций.

Ампициллин – таблетки по 0,125 и 0,25; капсулы по 0,25 и 0,5; флаконы по 0,25, 0,5 , 1,0 , 2,0 грамм порошка для приготовления раствора для инъекций; порошок для суспензий 5,0; суспензии для приема по 0,125 г/5 мл , 0,25 г/5 мл.

Амоксициллин – таблетки по 0,125 , 0,25 , 0,375 , 0,5 , 0,75 , 1,0 ; растворимые таблетки по 0,75 и 1,0 грамм ; гранулы для приготовления суспензии 0,125 г/5 мл , 0,25 г/5 мл.

Пути введения

Бензилпенициллина натриевая, калиевая соль – внутримышечно или внутривенно 4-12 млн. ЕД/сут в 4-6 введений; при стрептококковом тонзиллофарингите – 500 тыс. ЕД каждые 8-12 часов в течение 10 дней ; при менингите и эндокардите – 18-24 млн ЕД/сут в 6 введений.

Оксациллин – внутрь 0,5-1,0 грамм каждые 6 часов за 1 час до еды; парентерально: 4-12 г/сут в 4-6 введений.

Ампициллин – внутрь по 0,5 грамм каждые 6 часов за 1 час до еды; парентерально 2-6/сут в 4 введения; при менингите и эндокардите – 8-12 г/сут внутривенно капельно.

Амоксициллин – внутрь 0,25-0,5 грамм каждые 8 часов; для профилактики эндокардита – 3,0 грамма однократно.

Показания к применению

Природные пенициллины

- Инфекции, вызванные стрептококком (S. pyogenes), и их последствия: тонзиллофарингит, скарлатина, рожа, круглогодичная профилактика ревматизма.

- Инфекции, вызванные стрептококком (S.pneumoniae): внебольничная пневмония, сепсис, профилактика пневмококковых инфекций после спленэктомии.

- Инфекции, вызванные другими стрептококками: инфекционный эндокардит (в комбинации с гентамицином или стрептомицином); менингококковые инфекции (менингит, менингококцемия).

- Сифилис, лептоспироз, клещевой боррелиоз (болезнь Лайма), сибирская язва.

- Анаэробные инфекции: клостридиальные – газовая гангрена, столбняк; неклостридиальные (вызванные неспорообразующими анаэробами) при локализации процесса выше диафрагмы.

Оксациллин

- Стафилококковые инфекции (кроме инфекций, вызванных MRSA): инфекции кожи, мягких тканей, костей и суставов; пневмония; инфекционный эндокардит; менингит; сепсис.

Ампициллин

- Острые бактериальные инфекции верхних дыхательных путей (средний отит, синусит – принеобходимости парентерального введения).

- Внебольничная пневмония(при необходимости парентерального введения)

- Инфекции желчевыводящих путей, кишечные инфекции, бактериальный менингит, эндокардит, лептоспироз.

Амоксициллин

- Инфекции верхних дыхательных путей (острый средний отит, острый синусит).

- Инфекции нижних дыхательных путей (обострение хронического бронхита, внебольничная пневмония).

- Эрадикация хеликобактера (H.pylori) в комбинации с антисекреторными препаратами и другими антибиотиками.

- Боррелиоз (болезнь Лайма).

- Профилактика бактериального эндокардита.

- Профилактика сибирской язвы (у беременных и детей).

Противопоказания

- Аллергическая реакция на пенициллины (перекрестная ко всем препаратам пенициллиновой группы).

- Бензилпенициллин прокаин противопоказан у пациентов, имеющих аллергию на прокаин (новокаин).

- Лактация (сыпь, диарея кандидоз у новорожденных).

- Пиперациллин/тазобактам – до 12 лет.

Возможные осложнения

- Аллергические реакции: крапивница, сыпь, отек Квинке, лихорадка, анафилактический шок, бронхоспазм.

- Нейротоксическое действие: головная боль, тремор, судороги у пациентов с почечной недостаточности, принимающих карбенициллин, большие дозы бензилпенициллина.

- ЖКТ: диспептические расстройства, псевдомембранозный колит (жидкий стул с примесью крови) при применении ампициллина, ингибиторозащищенных пенициллинов.

- Нарушение электролитного баланса: гиперкалиемия (большие дозы бензилпенициллина калиевой соли у пациентов с почечной недостаточности, при одновременном приеме калийсберегающих диуретиков, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, препаратов калия); гипернатриемия (карбенициллины, уреидопенициллины, большие дозы бензилпенициллина натриевой соли).

- Кровь: понижение уровня гемоглобина, нейтропения (оксациллин), нарушение агрегации тромбоцитов (карбенициллины, уренидопенициллины).

- Почки: транзиторная гематурия у детей (оксациллин).

- Сердечно – сосудистая система: от бензилпенициллин прокаина и бензатина бензилпенициллина синдром Онэ (гангрена конечностей при введении в артерию), синдром Николау (эмболия сосудов легких и головного мозга при внутривенном введении).

- Местные реакции: болезненность и инфильтрат при внутримышечном введении банзилпенициллина калиевой соли, флебит при внутривенном введении карбенициллина.

- Другие: неаллергическая «ампициллиновая» макулопапулезная сыпь; кандидоз полости рта, вагинальный кандидоз (амино-, карбокси-, уреидо-, ингибиторозащищенные пенициллины).