Глава 31 аутоиммунный механизм развития болезней

В основе аутоиммунного механизма возникновения и развития болез­ней лежит потеря организмом способности распознавать нормальные тка­ни, клетки и антигены (аутоантигены) в качестве принадлежащих организ­му больного. В результате возникает реакция системы иммунитета, повреждающая нормальные аутоантигены, клетки, ткани и вызывающая аутоимунные болезни.

Некоторые иммунные реакции в основном возникают через образова­ние иммунных комплексов (комплексов антиген-антитело). Основное зве­но патогенеза других - это атака нормальных клеток организма больного его Т-лимфоцитами. Тем не менее, в любую аутоиммунную реакцию в той или иной степени обычно оказываются вовлеченными все клеточные и мо­лекулярные эффекторы системы иммунитета. При большинстве аутоиммун­ных болезней система иммунитета начинает вырабатывать антитела к ауто­антигенам (аутоантитела).

Клеточными элементами системы иммунитета, взаимодействия между которыми обеспечивают иммунологическую толерантность, то есть состо­яние ареактивности системы иммунитета по отношению к аутоантигенам, являются клетки системы мононуклеарных фагоцитов, Т- и В-лимфоциты, а также антиген-презентирующие В-клетки костного мозга. При этом опре­деляющую роль в поддержании иммунологической толерантности играет состояние ареактивности (иммунологической толерантности) Т- и В лим­фоцитов (рис. 31.1)

Многие из аутоантигенов (тиреоглобулин, гормоны белковой природы, растворенные в жидкой части плазмы крови аутоантигены наружных кле­точных мембран и др.) в физиологических условиях циркулируют с кро­вью в небольшой концентрации. При этом толерантность к ним поддержи­вается только через ареактивность Т-клеток, а не посредством толерантно­сти В-лимфоцитов. Известно, что Т-клетки способны приобретать толеран­тность под влиянием интенсивной стимуляции массивными дозами антигенов. В-лимфоциты этим свойством обладают в значительно мень­шей мере. Даже толерантные В-клетки в ответ на стимуляцию аутоантиге­нами могут начать вырабатывать аутоантитела с низкой аффинностью (срод­ством) к данным нормальным антигенам организма больного. Все это оп­ределяет возможность непосредственной стимуляции аутоантигенами в па­тологических условиях В-клеток в силу их меньшей, чем у тимоцитов, способности приобретать толерантность. Такую стимуляцию называют антигенной стимуляцией в обход толерантных Т-лимфоцитов-хелперов. Необходимое условие иммунологической толерантности по отношению к аутоантигену - это его взаимодействие с иммунокомпетентными клетками.

Ареактивная

(толерантная)

Т-клетка

Стимуляция Т-клетки аутоантигенами

Аутоантигены

Отсутствие влияний Т- Нет выработки

хелпера на В-клетку аутоантител

Толерантная В-клетка или не испытывающая влияний Т-лимфоцитов хелперов нетолерантная В-клетка

Рис. 31.1. Принципиальная схема поддержания иммунологической толерантности

Поэтому к аутоантигенам, существующим в клетках и органах изолирован­но от системы иммунитета, не может быть иммунологической ареактивно- сти. Отграниченность внутриклеточных и внутриорганных аутоантигенов от взаимодействия с иммунокомпетентными клетками часто не бывает пол­ной. Например, такой внутриорганный аутоантиген как тиреоглобулин цир­кулирует с кровью в минимальной концентрации, и к нему у здоровых лю­дей выявляют иммунологическую толерантность. Тем не менее, она исче­зает при соответствующем аутоиммунном поражении щитовидной желе­зы. Сами по себе аутоиммунные болезни приводят к высвобождению пораженными клетками изолированных от системы иммунитета аутоанти­генов в циркулирующую кровь, причем часто высвобождаются именно те аутоантигены, к которым и вырабатываются аутоантитела. Это не подвер­гает аутоиммунную болезнь обратному развитию. Например, при систем­ной красной волчанке в кровь из погибших клеток высвобождаются имен­но те аутоантигены (фрагменты дезоксирибонуклеиновой кислоты), к ко­торым вырабатываются аутоантитела. В результате постоянного взаимодей­ствия данных ядерных аутоантигенов с системой иммунитета во внутренней среде иммунологическая толерантность к ним не восстанавливается, а сис­темная красная волчанка не исчезает.

Одним из патогенетических механизмов, действие которых приводит к аутоиммунным заболеваниям, можно считать патогенную стимуляцию си­стемы иммунитета вследствие появления по ходу онтогенеза в структуре аутоантигена новых детерминант, к которым нет иммунологической толе­рантности. Это вызывает образование аутоантител, так как ареактивные Т- лимфоциты в результате взаимодействия с измененным аутоантигеном как носителем новых детерминант начинают оказывать на В-клетки хелперные влияния. Следует заметить, что при подавляющем большинстве известных сегодня аутоиммунных болезней с помощью современных методов иссле­дования не удается выявить каких-либо изменений структуры аутоантиге­

на, к которому в результате дизрегуляции иммунологической толерантнос­ти система иммунитета вырабатывает антитела.

Не исключено, что побочные эффекты некоторых лекарственных средств, приводящие к аутоиммунным болезням, связаны с тем, что препа­рат, его молекулярная составляющая или продукт их биологической транс­формации фиксируются на поверхности (в структуре) аутоантигенов в ка­честве гаптенов или меняют их структуру с появлением новых эпитопов, к которым нет иммунологической ареактивности Т-клеток. Обычно при та­ком побочном эффекте лекарственных средств не происходит формирова­ние нового эпитопа на аутоантигене, с которым взаимодействует Т-лимфо- цит. Можно, кроме того, предположить, что лекарственное средство или продукты его биологической трансформации изменяют какую-либо неза­висимую молекулу, участвующую в иммунологическом узнавании.

Полагают, что аутоиммунная гемолитическая анемия как ятрогенная болезнь вследствие побочного эффекта альфа-метилдофа возникает в ре­зультате изменения структуры клеточной поверхности эритроцита под вли­янием препарата. В результате участки клеточной поверхности эритроци­тов начинают нести детерминанты, которые вступают в прямое взаимодействие с В-клетками, способными к распознаванию антигена Ю1.

Системное действие изониазида приводит к образованию антител к эле­ментам клеточного ядра (антинуклеарные аутоантитела), что обуславлива­ет аутоиммунный артрит, который сохраняется и после отмены препарата. В данном случае первичное звено патогенеза аутоимунной болезни закреп­ляется в виде изменения строения аутоантигена или независимой молеку­лы, участвующей в иммунологическом распознавании.

Из других ятрогенных аутоиммунных болезней, связанных с действием лекарственных препаратов, следует выделить системную красную волчан­ку у больных как осложнение лечения новокаинамидом, а также миасте­нию в результате побочного эффекта пенициллинов.

Специфичность антител и иммунокомпетентных клеток определенно­го идиотипа по отношению к соответствующей детерминанте (эпитопу) не абсолютна. Поэтому стимуляция системы иммунитета чужеродными анти­генами всегда в определенной степени связана с риском аутоиммунной ре­акции. При возникновении аутоиммунной реакции такого генеза детерми­нанта, принадлежащая какому-либо чужеродному перекрестно реагирую­щему антигену, после попадания во внутреннюю среду организма больного через стимуляцию его системы иммунитета вызывает образование аутоан­тител. Напомним, что перекрестно реагирующий антиген при взаимодей­ствии с системой иммунитета индуцирует образование антител, способ­ных образовывать иммунные комплексы с детерминантами других антиге­нов (одна антигенная детерминанта перекрестно реагирует с детерминантой другого антигена). Таков в основном патогенез аутоиммунного энцефалита как осложнения парентерального введения антирабической вакцины, со­держащей разнообразные антигены ткани головного мозга. Некоторые из антигенов болезнетворных микроорганизмов содержат детерминанты, пе­рекрестно реагирующие с детерминантами нормальных аутоантигенов. В результате взаимодействие таких чужеродных антигенов бактериального и другого происхождения с системой иммунитета больного приводит к обра­зованию аутоантител и аутоиммунной болезни. Так, при ревматизме анти­тела к стрептококку являются аутоантителами, взаимодействующими с нор­мальными аутоантигенами сердечной мышцы- У 50 % детей, страдающих от ревматической хореи, то есть от связанного с ревматизмом поражения нервной ткани (хорея Сиденхема), с кровью циркулируют аутоантитела, реагирующие как с нейронами, так и с мембранами стрептококка. Извест­но, что аутоантитела, взаимодействующие с нормальными аутоантигенами слизистой оболочки толстой кишки у больных неспецифическим язвенным колитом, перекрестно реагируют с антигенами Escherichia coli.

Под сопряженным распознаванием в данном контексте следует пони­мать реакцию системы иммунитета, при которой патогенно измененный компонент клеточной мембраны вызывает реакцию системы иммунитета с аналогичными нормальными участками клеточной мембраны, в том числе и других клеток. Компонентом, способствующим реакции системы имму­нитета на нормальную антигенную детерминанту, является модифициро­ванный под влиянием лекарственных средств или вирусов участок клеточ­ной мембраны. В частности, препараты и продукты их биологической трансформации меняют структуру участков клеточной мембраны как гап- тены, а вирусные антигены оказываются встроенными в плазматические мембраны. Не исключено, что таков патогенез аутоиммунной гемолитичес­кой анемии через образование холодовых агглютининов к групповому ан­тигену крови I после инфицирования организма больного Mycoplasma pneumonia.

При большинстве аутоиммунных заболеваний аутоантитела относят­ся к одному или в основном к одному идиотипу. Идиотип - это антиген­ная детерминанта, придающая уникальность молекуле иммуноглобули­на. Антитела одного идиотипа образуются В-лимфоцитами определенного клона. Идиотипы есть и у Т-лимфоцитов. Идиотип Т-клеток- это анти­генная детерминанта изменчивой по структуре части рецептора Т-лим- фоцита, которая определяет специфичность иммунокомпетентной клетки по отношению к определенному антигену. При системной иммунной ре­акции в ответ на антигенную стимуляцию образуются антитела к идиоти- пам собственных иммуноглобулинов (идиотип-антиидиотипические вза­имодействия). Идиотип-антиидиотипические взаимодействия можно считать механизмом регуляции реакции системы иммунитета в ответ на антигенную стимуляцию. Часто встречающиеся идиотипы, присущие ан­тителам разной специфичности (перекрестно реагирующие идиотипы), служат эпитопами для паратопов антиидиотипических антител. Идиотип- антиидиотипические взаимодействия происходят не только на уровне иммуноглобулинов, но и присущи Т-лимфоцитам хелперам и супрессо­рам. Лимфоциты могут специфически реагировать с идиотипами рецеп­торов других лимфоцитов, что определяют как сетевые взаимодействия. Сетевое взаимодействие представляет собой один из механизмов регуля­ции системной иммунной реакции.

Идиотипы определенных антител могут перекрестно реагировать с идиотипами Т- и В-клеток. В результате образуются антитела специфич­ные не только по отношению к идиотипам данных антител, но и к идиоти- пам определенных иммуноцитов. При этом посредством перекрестного ре­агирования происходит активация иммуноцитов и система иммунитета может начать уничтожать и элиминировать антигены, которые не участво­вали в индукции иммунного ответа.

Выделяют следующие основные механизмы возникновения аутоимун- ных поражений, действие которых связано с идиотип-антиидиотипически- ми взаимодействиями.

• Перекрестная реакция микробного антигена с идиотипом аутореак­тивного Т-лимфоцита.

• Образование антимикробных антител с идиотипом идентичным иди- отипу аутореактивных Т-лимфоцитов. Образование таких антимик­робных антител вызывает продукцию соответствующих антиидио- типических иммуноглобулинов, что активирует аутореактивные Т-клетки, несущие идиотип общий с идиотипом антимикробных ан­тител.

• Образование антимикробных антител, которые являются антиидио- типическими антителами к идиотипам аутореактивных иммуногло­булинов.

• Образование антител к вирусу приводит к образованию антидиоти- пических антител к рецепторам клеточной поверхности, с которыми избирательно связывается данный вирус. Такие рецепторы могут быть эффекторами систем регуляции разных уровней структурно­функциональной организации организма. Их соединение с антииди- отипическими аутоантителами обуславливает дизрегуляцию. В этой связи уместно напомнить, что бета-адренорецепторы представляют собой рецепторы к определенным вирусам, а вирус бешенства - это лиганда к ацетилхолиновым рецепторам.

Т-хелперы специфичные к идиотипу иммуноглобулинового рецептора Т-лимфоцитов, вступая в сетевые идиотип-антиидиотипические, могут ак­тивировать иммуноциты, несущие рецептор с данным идиотипом. Это слу­жит одним из механизмов системной иммунной реакции в ответ на анти­генную стимуляцию. Если какой-либо экзогенный чужеродный антиген вызывает образование антител, несущих идиотип, перекрестно реагирую­щий с рецепторами аутореактивных Т- и В-рецепторов, то образование ан- тиидиоитпических антител активирует данные иммуноциты. Активирован­ные иммуноциты вызывают аутоиммунную реакцию.

Стимуляция системы иммунитета чужеродными антигенами через иди­отип-антиидиотипические взаимодействия может приводить к образованию аутоантител к гормонам. При этом специфичные по отношению к данным антиидиотипическим антителам иммуноглобулины могут быть комплемен­тарными по отношению к рецепторам гормона. Это может нарушить взаи­модействие гормона со своим рецептором. Не исключено, что появление в сыворотке крови больного сахарным диабетом антител к инсулину и его рецепторам, представляет собой следствие патогенных идиотип-антиидио- типических взаимодействий. Обходная активация аутореактивных Т-индук- торов, то есть активация данных Т-лимфоцитов не в результате стимуля­ции системы иммунитета специфическими для Т-индукторов антигенами, в большинстве случаев не может быть устойчивой, так как иммунная сис­тема обладает способностью тормозить продукцию аутоантител через со­ответствующую реакцию Т-супрессоров. В этой связи можно считать, что любые воздействия, снижающие активность и число Т-супрессоров, одно­временно повышают продукцию аутоантител. Предположительно в угне­тении Т-супрессоров и во вторичной по отношению к нему аутоиммунной реакции может играть роль патогенно высокая активность Т-контрсупрес- соров. Кроме того, есть основанные на экспериментальных данных пред­положения, что причиной недостаточного числа Т-супрессоров и аутоим­мунной реакции может быть врожденно низкая экспрессия на клеточной поверхности молекул 1-Е как стимула образования Т-супрессоров. Можно считать, что одним из гипотетических звеньев патогенеза аутоиммунных болезней является недостаточная экспрессия генов молекул второго класса из главного комплекса тканевой совместимости, обуславливающая недо­статочное образование Т-супрессоров.

Не исключено, что такое свойство В-лимфоцитов с поверхностным мар­кером Ьу 1 как относительная ареактивность по отношению к влияниям Т- супрессоров может быть причиной некоторых аутоиммунных реакций.

Недостаточные регуляторные влияния со стороны Т-клеток на другие клеточные эффекторы системной иммунной реакции могут быть звеном патогенеза системной красной волчанки. Ряд иммунопатологических сдви­гов у таких пациентов говорит в пользу такого взгляда на патогенез данно­го аутоиммунного заболевания:

• В-лимфоциты больных системной красной волчанкой продуцируют гораздо больше иммуноглобулинов, чем В-клетки здоровых людей;

• у пациентов почти нет неспецифических Т-супрессоров, пролифера­цию которых стимулирует конканавалин А;

• у больных системной красной волчанкой снижено содержание несущих Бс гамма-рецепторы Т-лимфоцитов, которые подавляют клеточную про­лиферацию лимфоцитов в ответ на действие митогена фитолакки.

Существует прямая связь между степенью тяжести системных и локаль­ных аномалий у больных системной красной волчанкой и выраженностью данных иммунопатологических сдвигов.

При поддержании нормальной иммунологической толерантности по отношению к аутоантигенам они экспрессируются геномом клеток на на­ружной клеточной мембране в сочетании с молекулами первого класса из главного комплекса тканевой совместимости. Это обуславливает невозмож­ность взаимодействия аутоантигенов с аутореактивными Т-лимфоцитами индукторами. Полагают, что при угнетении экспрессии соответствующи­ми генами молекул первого класса из главного комплекса тканевой совмес­тимости присутствие на клеточной поверхности аутоантигенов в комплек­се с молекулами второго класса комплекса может вызвать системную

Есть

распознавание

аутоантигена

Молекула второго класса из главного комплекса тканевой совместимости

Клетка-

мишень

Молекула первого класса из главного комплекса тканевой совместимости

Аутореактивный Т-лимфоцит

Нет распознавания аутоантигена аутореактивным

Аутоантиген

Рис. 31.2. Аутоиммунная реакция как результат недостаточной экспрессии молекул первого класса из главного комплекса молекул тканевой совместимости и экспрессии молекул второго класса

аутоиммунную реакцию (рис. 31.2). Известно, что в клетках щитовидной железы больных аутоиммунным тиреоидитом идет интенсивная экспрес­сия молекул второго класса из главного комплекса тканевой совместимос­ти. При сахарном диабете на поверхности бета-клеток поджелудочной же­лезы также выявляют повышенную экспрессию молекул второго класса из главного комплекса тканевой совместимости. Не исключено, что повышен­ная экспрессия молекул второго класса при соответствующих аутоиммун­ных заболеваниях представляет собой результат активации соответствую­щих Т-индукторов, которые через действие гамма-интерферона вызывают экспрессию молекул второго класса на клеточной поверхности, тем самым делая клетку более подверженной разрушению в результате аутоиммунной реакции.

Рост частоты аутоиммунных заболеваний по ходу старения очевидно связан с инволюцией вилочковой железы и лимфоидной ткани как причи­ны недостаточного поддержания иммунологической толерантности по от­ношению к аутоантигенам. По-видимому, большая частота аутоиммунных заболеваний у женщин связана с влияниями эстрогенов.