Глава 11 типовые нарушения липидного обмена

ОЖИРЕНИЕ

Благодаря функционированию еще во многом неизвестных систем ре­гуляции человек и животные потребляют пищу как источник свободной энергии в соответствии с уровнем энерготрат в ходе жизнедеятельности. При этом в виде жира здоровый организм аккумулирует около 0,3 % энерге­тической цены всего съеденного и выпитого. Патогенное преобладание по­ступления источников свободной энергии нутриентов в организм над уров­нем ее утилизации для функционирования клеток, органов-эффекторов и функциональных систем ведет к увеличению массы жира, накопленного в жировой ткани, то есть приводит к ожирению.

Ожирение рассматривают как состояние предболезни, которое характе­ризует аномальное увеличение масс1ы тела. Критерием нормальной массы тела или ее патологических сдвигов выступает индекс массы тела, то есть отношение массы тела к росту тела в квадрате. Нормальный индекс массы тела составляет 21 кг/м².

Ожирение - это патологическое состояние, во многом определяемое наследственным фактором. Так, у ожиревших родителей часто рождаются дети, которые потом страдают от ожирения. Тем не менее, ожирение - это не жестко детерминированный фенотипический признак. Известно, что из­быточное питание в первые три месяца жизни через усиление дифференци­ации адипобластов до адипоцитов вызывает ожирение, от которого чело­век страдает на всех этапах онтогенеза. Рациональные питание и двигательный режим могут предотвратить реализацию наследственной пред­расположенности к ожирению. Генетический фактор определяет ожирение у 70 % всех больных с избыточной массой тела. У 30 % ведущую роль в развитии ожирения играет сложившийся стереотип питания в семьях, где вырастают ожиревшие люди. Тут свою роль играет действие внешних сти­мулов роста потребления пищи.

За последние двадцать лет число людей с ожирением в развитых стра­нах возросло на 54 %. При этом на 98 % увеличилось число людей, страда­ющих от морбидного ожирения (сверхожирения).

Анатомическая классификация ожирения выделяет два его типа, андро- идное и гиноидное ожирение.

При первом андроидном типе, более частом у мужчин, жир аккумулиру­ется в основном в жировых клетках туловища (жировые подушки в области живота, в подмышечной области и т. д.) и сальника (висцеральные адипоци- ты). У женщин с андроидным типом ожирения существует прямая связь между массой тела и концентрацией андрогенов в крови. Абдоминальные и

висцеральные адипоциты отличаются от других высокодифференцирован­ных клеток жировой ткани большей интенсивностью в нихлиполиза, то есть распада триглицеридов до глицерина и свободных жирных кислот. Показа­тель накопления жира в адипоцитах туловища и висцеральных жировых клетках - это отношение длины окружности талии к длине окружности ниж­ней конечности в области верхней трети бедра. Об андроидном ожирении свидетельствует рост отношения, которое находится в прямой связи с веро­ятностью таких заболеваний и патологических состояний как сахарный диабет, гиперлипидемии и первичная артериальная гипертензия. Предпо­ложительно, генетический фактор развития андроидного ожирения реали­зует себя через наследственные нарушения метаболизма андрогенов. Пато­генно высокая концентрация андрогенов в циркулирующей крови может приводить к нарушениям связывания инсулина и глюконеогенеза в печени, а также вызывает рецепторную и пострецепторную резистентность к инсулину. Следует заметить, что аналогичные патологические сдвиги мета­болизма вызывает и рост содержания в плазме крови свободных жирных кислот.

При гипоидном ожирении, которое в большей степени свойственно жен­щинам, жир откладывается в нижней части живота и на бедрах. При гано­идном ожирении риск атеросклероза меньше, чем при андроидном.

В зависимости от механизма развития ожирения на уровне жировой ткани выделяют два его вида:

• обусловленный ростом числа адипоцитов (гиперплазический),

• связанный с увеличением их размеров и содержанием в них жира (ги­пертрофический) .

Первичное идиопатическое ожирение у больных связано с экспрессией гена НЬА-В18 из главного комплекса тканевой совместимости и возникает при врожденных заболеваниях, вызывающих ожирение: синдромы Праде- ра-Вилли, Лоренса-Муна-Бидля и Альстрема.

Сами по себе болезни, без переедания и низкой физической активности, редко приводят к ожирению. Наиболее часто из заболеваний к ожирению приводят такие эндокринопатии как синдром Кушинга, гипотиреоз, гипого- надизм и высокое содержание в крови инсулина (гиперинсулинемия) вслед­ствие инсулинсекретирующих опухолей.

Морбидное ожирение (сверхожирение) - патологическое состояние, при котором масса тела взрослого человека больше нормальной на 45 кг. Весьма затруднительно вызвать обратное развитие морбидного ожирения, так как снижение массы тела у таких больных ведет к активации в просвете капилля­ров жировой ткани липопротенилипазы. Этот фермент служит катализато­ром гидролиза триглицеридов, связанных с липопротеинами плазмы крови, и высвобождения жирных кислот, вновь захватываемых адипоцитами.

Количество свободной энергии, потенциально доступной для утилиза­ции клетками организма, поступающее во внутреннюю среду вместе с пи­щей, регулируют вегетативные центры. Для осуществления регуляции мас­сы и состава потребляемой пищи в центры по афферентам поступает информация о состоянии обмена веществ и изменениях внешней среды. Дей­ствие некоторых эндогенных раздражителей (внутренние стимулы), гипог­ликемии и др., через возбуждение соответствующих центров усиливает при­ем пищи. Побуждает к приему пищи и действие ряда экзогенных раздражи­телей, снижение температуры окружающей среды, запах пищи, вид хорошо сервированного стола и т. д. (внешние стимулы).

Разрушение части нейронов вентромедиального гипоталамуса ведет к росту потребления пищи экспериментальными животными, увеличению массы тела и росту содержания в организме триглицеридов и жировой тка­ни. Синдром гипоталамического ожирения развивается у больных с анало­гичными повреждениями головного мозга вследствие опухолей гипотала­муса. Синдром характеризуют: а) усиленное потребление пищи (гиперфа- гия); б) рост секреции инсулина и гипертрофия островков Лангерганса; в) снижение двигательной активности; г) эмоциональная неустойчивость, которая у части больных проявляет себя вспышками аггресивности. Выде­ляют две фазы синдрома. В первую динамическую фазу происходит быст­рое увеличение массы тела. Во вторую статическую фазу масса тела дли­тельное время остается на одном уровне.

Экспериментальная деструкция нейронов гипоталамуса, локализован­ных латеральнее его вентромедиального ядра, приводит к противополож­ному результату. Животные временно прекращают есть (афагия), и у них снижается масса тела.

Основной нейромедиатор нервных клеток и окончаний в вентромеди- альной области гипоталамуса - это дофамин. Через латеральную область проходят дофаминергические волокна, исходящие из ствола головного моз­га. Повреждение в этой области уменьшает содержание в гипоталамусе до­фамина, что находится в прямой связи со снижением потребления пищи. Функционирование нейронов как вентро-медиальной, так и латеральной части гипоталамуса находится под постоянным контролем симпатической части автономной нервной системы. Симпатические волокна пронизывают гипоталамус почти во всех направлениях, кроме медио-латерального. Вве­дение альфа-адреномиметиков в гипоталамус повышает интенсивность по­иска и потребления пищи экспериментальным животным, а инъекция бета- адреномиметиков прекращает потребление пищи и вызывает поведенческий эквивалент насыщения. В этой связи выделяют альфа-адренергический центр голода и бета-адренергический центр насыщения.

Нарушение внутрицентральных отношений на уровне гипоталамуса приводит к значительным сдвигам в системной регуляции пищеварения и усвоения нутриентов. Так, повреждение вентромедиальной части через уси­ление вагальных регуляторных влияний увеличивает секрецию в просвет желудка соляной кислоты и усиливает высвобождение инсулина поджелу­дочной железой. Нейроны вентромедиальной части гипоталамуса, повреж­дение которых ведет к увеличению потребления пищи, рассматривают не как специализированный центр голода, а как совокупность в функциональ­ном отношении объединенных супрасегментарных нейронов симпатичес­кой части автономной нервной системы. Их возбуждение вызывает систем­ную реакцию подготовки к борьбе с угрозой или активному бегству от нее, в частности через установление преобладания катаболических процессов над анаболическими. Эта совокупность нейронов находится в реципрок- ных отношениях с парасимпатическими центрами. Снижение уровня воз­буждения симпатических нейронов вентромедиальной локализации акти­вирует соответствующие парасимпатические центры, локализованные латеральнее.

Активация парасимпатических центров вызывает системную реакцию усиления утилизации нутриентов в ходе анаболизма, в частности через рост потребления пищи, интенсификацию пищеварения и усиление всасывания из просвета кишечника. Эта реакция у наших предков на пути эволюции не была столь частой, как у нас, в силу того, что они ели далеко не каждый день. В наше время в развитых странах легкодоступный полноценный или даже избыточный суточный рацион - это норма жизни для большинства населения. Это можно считать одной из причин гипоталамического ожире­ния через действие внешних стимулов к потреблению пищи, которое сни­жает уровень возбуждения вентромедиальных нейронов и активирует гипо- таламические нейроны, локализованные латеральнее. Известно, что у больных, страдающих от ожирения, действие внешних стимулов к потреб­лению пищи усиливает его в большей степени, чем у людей с нормальными массой тела и содержанием жира в организме.

Существуют три главных механизма аккумуляции триглицеридов как потенциальных источников свободной энергии в организме. Первый меха­низм - это увеличение размеров клеток жировой ткани, адипоцитов, по мере роста содержания в них жиров. Второй - увеличение числа адипоцитов без изменения их размеров. Третий - это одновременное увеличение как разме­ров адипоцитов, так и их числа. Адипоцит - это высокодифференцирован­ная клетка. Ее мезенхимальная клетка-предшественник - адипобласт. Не все адипобласты дифференцируются до адипоцитов. Результат развития части из них - образование клеток, не содержащих жира. В ответ на увели­чение поступления с пищей в организм детей потенциальных источников энергии растет число адипоцитов, возникших в ходе дифференциации от адипобластов. В этой связи считают, что переедание в детстве приводит к трудно устранимому ожирению в зрелом возрасте через увеличение числа дифференцированных клеток жировой ткани, которое на определенном этапе онтогенеза становится патологически высоким и постоянным. Переедание как преобладание поступления в организм источников свободной энергии над его энерготратами увеличивает размеры адипоцитов. С другой сторо­ны, увеличение размера адипоцитов усиливает липогенез, то есть образова­нию жирных кислот

Интенсивность синтеза жирных кислот как этапа образования жира в виде триглицеридов, зависит не только от размеров адипоцитов, но и от соотношения на уровне всего организма секреции и эффектов главного ана­болического гормона инсулина и его гормонов-антагонистов. Превалирова­ние активности инсулина усиливает липогенез.

Интенсивность липогенеза меньше, когда человек ест часто и немного, и, наоборот, она больше, когда он ест много и редко.

Ожирение служит причиной ряда сдвигов эндокринной регуляции об­мена веществ и представляет собой следствие эндокринопатий. Эндокри- нопатии при этом могут быть следствием избыточного потребления источ­ников свободной энергии с пищей. Наиболее частое из нарушений эндокринной регуляции обмена веществ у больных с ожирением - это по­вышенная активность в крови инсулина, гиперинсулинемия. Чем больше ожирение, тем больше концентрация инсулина в крови утром и натощак. Гиперинсулинемия у части больных с ожирением приводит к большей сум­марной длительности действия гипогликемии как внутреннего стимула к потреблению пищи. Кроме того, у больных с ожирением усилена реакция роста секреции инсулина в ответ на действие ее обычных стимулов (гипер- гликемия и др.).

У части больных с ожирением выявляют сниженную секрецию в кровь гормона роста в ответ на ее обычные стимулы:

• вызванное инсулином перемещение глюкозы в клетки, вызывающее гипогликемию;

• рост концентрации в циркулирующей крови аргинина после внутри­венной инфузии раствора аминокислоты.

Как у мужчин, так и у женщин, страдающих от ожирения, в крови сни­жается содержание тестостерона и эстрадиола. Концентрация же эстрона растет. Это происходит вследствие усиления его образования в строме жи­ровой ткани из андрогенного кортикостероида. Из-за роста содержания в циркулирующей крови эстрона ожирение у женщин считают фактором рис­ка злокачественных опухолей матки.

Избыточное потребление с пищей потенциальных источников свобод­ной энергии для клеток в виде жиров и углеводов приводит к ряду взаимо­связанных патологических сдвигов обмена веществ и работы функциональ­ных систем.

Через гипергликемию избыточное поступление нутриентов во внутрен­нюю среду ведет к повышенной секреции инсулина. Гиперинсулинемия вызывает резистентность клеток к эффекту инсулина на рецепторном и по- стрецепторном уровнях. Кроме того, гиперинсулинемия связана с гиперп­лазией инсулинобразующих клеток островков Лангерганса, которая на оп­ределенном этапе своего развития может служить причиной недостаточности внешнесекреторной функции поджелудочной железы (схема 11.1).

Гиперинсулинемия повышает утилизацию аминокислот как субстратов белкового синтеза на уровне всего организма. Это в частности вызывает гиперплазию гладкомышечных элементов стенки сосудов сопротивления. В результате их просвет сужается, общее периферическое сосудистое со­противление растет и возникает артериальная гипертензия. Избыточное потребление источников свободной энергии с пищей активирует симпати­ческий отдел автономной нервной системы и повышает секрецию щито­видной железой триийодтиронина, что вызывает рост потребления кисло­рода всем организмом. Вслед за ростом потребления кислорода повышается минутный объем кровообращения, что вызывает артериальную гипертен­зию и (или) предрасполагает к ней (схема 11.2).

Схема 11.1. Ожирение как причина и фактор риска неинсулинзависимого сахарного диабета

Схема 11.2. Ожирение как фактор риска и причина артериальной гипертензии

Избыточно^ потребдеиие.с пищей источников свободной энергии ведет к гиперлипиде9«ии и аккумуляции свободной энергии в виде триглицеридов жировой ткани. Это повышает интенсивность обмена холестерина на сис­темном уровне. В результате растет экскреция холестерина с желчью, что ведет к образованию камней в просвете желчного пузыря. Поэтому ожире­ние считают фактором риска хронического калькулезного холецитита.

ГИПЕРЛИПИДЕМИИ/ГИПЕРЛИПОПРОТЕИНЕМИИ

Гиперлипидемия/гиперлипопротеинемия - патологическое состояние предболезни или заболевание, связанные с ростом содержания в плазме крови свободных жирных кислот, триглицеридов, холестерина, хиломикронов и липопротеинов (ЛП).

Существует прямая связь между концентрацией липидов в плазме крови и вероятностью атеросклероза как причины ишемической болезни сердца. Пола­гают, что а) гиперхолестеринемия (патологически высокая концентрация холе­стерина в плазме крови) и в меньшей степени рост содержания в плазме дру­гих липидов представляют собой этиологический фактор ишемической болезни сердца; б) снижение концентраций липидов через диету, физические упражне­ния и с использованием средств фармакологической коррекции замедляет раз­витие атеросклероза и ишемической болезни сердца. Эта два положения и со­ставляют липидную гипотезу атеросклероза и ишемической болезни сердца, аргументами сторонников которой служат следующие факты:

• атеросклеротическая бляшка содержит липиды, большинство кото­рых поступает в нее прямо из липопротеинов, циркулирующих с плаз­мой крови;

• атеросклеротические поражения сосудов могут быть воспроизведе­ны в эксперименте при кормлении животных пищей с высоким со­держанием холестерина;

• гиперлипидемию всегда выявляют у больных с окончательным диаг­нозом атеросклероза;

• результаты эпидемиологических исследований свидетельствуют о вы­соком риске ишемической болезни сердца как причине летальных исходов при росте в плазме крови концентрации атерогенных липоп­ротеинов низкой плотности (ЛПНП) и снижении в ней содержания антиатерогенных липопротеинов высокой плотности (ЛПВП).

Атерогенными называют те липопротеины, рост концентрации которых в плазме крови вызывает атеросклероз, и, наоборот, неатерогенные - это ЛП, не обладающие таким свойством (табл. 11.1).

Выделяют вторичную гиперхолестеринемию, то есть патологический рост концентрации холестерина в крови вследствие перемежающейся пор- фирии, блокады желчевыводящих путей, гипотиреоза и беременности. Вто­ричную гипертриглщеридемию (рост содержания в крови триглицеридов)

Липопротеины и атеросклероз		Таблица 11.1
Липопротеины	Плотность	Ате роге нность (+),
	липопротеина	неатерогенность (0) и антиатерогенностъ (-)
Лйпопротеины низкой плотности	1,019-1,063 кг/л	+
(ЛПНП)
Липопротеины промежуточной плотнос­	1,006-1,019 кг/л	+
ти (ЛППП)
Бета-липопротеины очень низкой плот­	<1,006 кг/л	+
ности (Р-ЛПОНП)
Окисленные ЛПНП (лиганды к «рецеп-		+
торам-мусорщикам» наружной повер­хности макрофагов сосудистой стенки)
Липопротеин(а)		+
Хилом икроны		0
Липопротеины очень низкой плотности		0(?)
(ЛПОНП)
Липопротеины высокой плотности	1,063-1 Д10 кг/л	-

обуславливают сахарный диабет, острая алкогольная интоксикация, сепсис, индуцированный грамотрицательной инфекцией, нарушения синтеза и ак­кумуляции гликогена гликогена I типа, а также другие патологические со­стояния и болезни.

Семейная гиперлипидемия первого типа - врожденное нарушение ли­пидного обмена, обусловленное недостаточным расщеплением хиломикро- нов и липопротеинов очень низкой плотности вследствие низкой активнос­ти катализатора их гидролиза липопротеинлипазы или недостатка активатора этого фермента, аполипопротеина С-П.

Расщепление хиломикронов с участием липопротеинлипазы происхо­дит в плазме крови, на поверхности эндотелиальных клеток и адипоцитов. Низкая активность липопротенинлипазы ведет к снижению очищения плаз­мы крови от хиломикронов. Семейная гиперлипидемия первого типа, обус­ловленная только низкой активностью липопротеинлипазы без недостатка аполипопротеина С-П, - это врожденное расстройство липидного обмена, которое наследуется по аутосомально-рецессивному типу и обусловлено мутацией 207 остатка в пятом экзоне гена липопротеинлипазы. Его харак­теризуют повышенное содержание в плазме крови триглицеридов и перио­дические обострения хронического панкреатита, начиная с неонатального периода. Панкреатит у таких больных вызывает перерождение паренхимы поджелудочной железы, вызванное высоким содержанием в крови хиломик­ронов Низкий относительно нормального уровень гидролиза хиломикро­нов и липопротеинов очень низкой плотности в просвете капилляров, при­лежащих к адипоцитам, ведет к росту концентрации хиломикронов в плазме крови. Кроме того, падает захват триглицеридов адипоцитами. Это ведет к росту их концентрации в плазме выше уровня в 4 г/л. Кроме того, рост кон­центрации триглицеридов в плазме крови - это следствие увеличения не­ферментативного расщепления в ней хиломикронов, то есть не связанного с функционированием липопротеинлипазы, а обусловленного ростом содер­жания хиломикронов во внутренней среде организма. Высокое содержание хиломикронов и триглицеридов в плазме крови ведет к ксантоматозу кожи, непереносимости жирной пищи и гепатоспленомегалии у больных с гипер- липидемией данного типа. Так как при гиперлипидемии I типа в плазме растет концентрация неатерогенных липопротеинов очень низкой плотно­сти и хиломикронов, то атеросклероза у таких больных обычно не развива­ется. Следует заметить, что системная красная волчанка ведет к сдвигам липидного обмена почти идентичным гиперлипидемии первого типа. Лабо­раторные исследования плазмы крови больных с гиперлипидемией первого типа выявляют снижение липолитической активности плазмы крови, не свя­занной с действием гепарина как активатора липолиза.

Гиперлипидемия второго типа-это наследственное нарушение липид­ного обмена, при котором у родственников или членов одной семьи как фе­нотипический признак выявляют патологически высокое содержание хо­лестерина в крови (семейная гиперхолестеринемия). Эту наследуемую по аутосомально-доминантному типу гиперлипидемию характеризуют бугор­чатый ксантоматоз в области сухожилий, раннее и быстрое развитие ате­росклероза, ишемической болезни сердца и инфаркта миокарда, который часто служит причиной внезапной сердечной смерти в возрасте от 20 до 50 лет. Ведущим звеном патогенеза гиперхолестеринемии, высокого содержа­ния в плазме крови атерогенных липопротеинов низкой плотности и ате­росклероза у больных с гиперлипидемией второго типа является или пол­ное отсутствие рецепторов к липопротеинам низкой плотности на наружной клеточной поверхности или нарушения их строения и функции вследствие мутации аллелей генов RbO, Rb- и Rtio. В результате наследуемой недоста­точности рецепторов к ЛПНП возникает гиперхолестеринемия, которая по механизму положительной обратной связи повышает синтез атерогенных липопротеинов низкой плотности в печени (схема 11.3).

Если патогенные мутации затронули один из аллелей гена, кодирующе­го рецептор к липопротеинам низкой плотности (больные гетерозиготные по мутантному патогенному гену), то концентрация холестерина в плазме крови составляет 5-6 г/л. У гомозиготных (патогенный ген содержит два мутантных аллеля) больных она находится в пределах 3-4 г/л. Выделяют два вида гиперлипидемии II типа, Па и lib. При a-типе в крови увеличена концентрация холестерина при нормальных содержаниях в ней липопроте­инов очень низкой плотности и триглицеридов. При b-типе концентрации в крови липопротеинов очень низкой плотности и триглицеридов повышены.

Изменения обмена веществ, обусловленные злокачественными опухо­лями печени, часто приводят к сдвигам содержания в крови липидов, ана­логичным гиперлипидемии Па.

Гиперлипидемия третьего типа - это наследуемая по аутосомально- доминантному типу недостаточность катаболизма атерогенных липоп­ротеинов промежуточной плотности. Как синдром гиперлипидемию тре­тьего типа характеризуют ускоренное развитие атеросклероза и частая

Схема 11.3. Патогенез семейной гиперхолестеринемии

тромбоэмболия сосудов из системы венечной артерии, сахарный диабет, ожи­рение, гипотиреоз и особо выраженный ксантоматоз. При исследовании плаз­мы крови выявляют рост содержания в ней концентраций триглицеридов и холестерина, которые липопротеины промежуточной плотности переносят от печени на периферию. О сахарном диабете у таких больных свидетель­ствует сниженная толерантность по отношению к глюкозе.

Гиперлипидемия четвертого типа - это наследуемое по аутосомаль- но-доминантному типу нарушение липидного обмена, которое характери­зует гипертриглицеридемия, то есть аномально высокое содержание триг­лицеридов в плазме крови. Это наиболее частое из нарушений липидного обмена у больных, при котором атеросклероз редко поражает периферичес­кие и венечные артерии. При гиперлипидемии четвертого типа в плазме крови повышено содержание как триглицеридов, так и липопротеинов очень низкой плотности. Отдельно выделяют приобретенную гиперлипидемию четвертого типа, которую вызывают сахарный диабет, уремия, препараты из группы глюкокортикоидов, а также бета-адреномиметики.

Гиперлипидемия/гиперлипопротеинемия пятого типа - это полиэтио- логичное и варьирующее по патогенетическим механизмам нарушение ли­пидного обмена, вследствие которого у части больных возникают ксанто­матоз и панкреатит как следствия патогенно высоких концентраций в плазме крови липопротеинов очень низкой плотности и хиломикронов.

АТЕРОСКЛЕРОЗ

Атеросклероз - отложение в интиме сосудов атерогенных липопроте- инов низкой плотности (ЛПНП) вследствие взаимодействие гладкомышеч­ных клеток стенок сосудов с атерогенными липопротеинами при их высо­кой концентрации в циркулирующей крови. Атеросклеротическое перерож­дение сосудов во многом определяет пролиферация миоцитов сосудистой стенки, индуцируемая цитокинами тромбоцитов, активированных мононук- леаров, а также агентами аутокринной регуляции (митогенами) самих глад­комышечных клеток. Термин атеросклероз описывает изменения сосудис­той стенки при этом системном типовом патологическом процессе. Слово «атере» (греч.) означает «кашица» и указывает на образование в стенках сосудов кашицеобразных липидных отложений с их дальнейшим склерози­рованием и уплотнением.

По определению Всемирной организации здравоохранения «Атероск­лероз - это вариабельная комбинация изменений внутренней оболочки (ин­тимы) артерий, включающая накопление липидов, сложных углеводов, фиб­розной ткани, компонентов крови, кальцификацию и сопутствующие изменения средней оболочки (медии)».

При гистологическом исследовании пораженных атеросклерозом учас­тков сосудистой стенки выявляют характерное патологическое образование, атеросклеротическую бляшку (рис. 11.1). Ее формируют липиды, лейкоци­ты, гладкомышечные клетки и межклеточное вещество интимы артерий. Образованию бляшки предшествует адгезия (прилипание) циркулирующих моноцитов и лимфоцитов к артериальному эндотелию с последующим ло­кальным накоплением пенистых клеток. Пенистые клетки представляют собой активированные мононуклеары, видоизмененные в результате интен­сивного эндоцитоза липидов.

До сих пор общественное сознание связывает атеросклероз с пропиты­ванием холестерином сосудистой стенки, что верно лишь отчасти. Холесте­рин и триглицериды переносятся во внеклеточном пространстве липопро­теинами. Не гиперхолестеринемия (рост концентрации холестерина выше верхнего предела нормальных колебаний) ведет к атероскдерозу, а аккуму­ляция в сосудистой стенке определенных липопротеинов. Некоторые ли- попротеины можно считать атерогенными, другие неатерогенными, а тре­тьи антиатерогенными.

Под атерогенными следует понимать липопротеины, которые про­никают в сосудистую стенку, где происходит их эндоцитоз макрофага­ми, которые в результате эндоцитоза превращаются в пенистые клет­ки. В последующие стадии патологического процесса происходит отложение аморфного холестерина и его кристаллов в межклеточных про­странствах сосудистой стенки, то есть вне пенистых клеток. При гиперли- пидемии второго типа, которая часто приводит к атеросклерозу, пенис­тые клетки, насыщенные липидами, находят во внутренней оболочке сосудистой стенки.

Средняя оболочка ч_ч кровеносных сосудов

Фибрин

Эндотелиолит

^ Пролиферирующие

гл адкомышеч ные клетки

Рис. 11.1. Схематическое изображение строения атеросклеротической бляшки, вызывающей стенокардию

Поверхность макрофагов содержит рецепторы к липопротеинам очень низкой плотности и непостоянные рецепторы к измененным в результате окис­ления липопротеинам низкой плотности («рецепторы-мусорщики»). Предпо­ложительно активация мононуклеаров через связывание этих рецепторов с окисленными атерогенными липопротеинами или липопротеинами очень низкой плотности ведет к активации макрофагов, в результате которой они приобретают способность к эндоцитозу атерогенных липопротеинов.

В ранней стадии атеросклеротического поражения сосудистой стенки в ней выявляют липидные прожилки и пенистые клетки. Этот начальный этап формирования атеросклеротической бляшки вызывает активация не­постоянно присутствующих на клеточной поверхности макрофагов рецеп­торов к окисленным липопротеинам низкой плотности (ацетил-ЛПНП- рецепторы, «рецепторы-мусорщики»). Мусорщиками эти рецепторы называют потому, что они обладают высоким сродством к «мусору» в виде окисленных ЛПНП. Изменения ЛПНП в результате окисления, которые обуславливают их особо высокое сродство к рецепторам-мусорщикам включают:

• трансформацию лецитина в составе липопротеинов в лизолецитин;

• окисление холестерина;

• рост отрицательного заряда и плотности липопротеинов;

• снижение содержания в ЛПНП полиненасьпценных жирных кислот.

Распад структурного апопротеина липопротеинов низкой плотности В-

100 с высвобождением гистидина, лизина и пролина. Окисленные липоп- ротеины служат хемоаттрактантами и активаторами для макрофагов сосу­дистой стенки, одновременно являясь для них и объектом эндоцитоза.

Как результат патогенных межклеточных взаимодействий атеросклероз представляет собой патологическое изменение стенок артерий большого и среднего диаметра, которые составляют и вызывают локальная аккумуляция в интиме липидов и макрофагов, миграция и пролиферация шадкомышеч- ных клеток, а также отложения вещества внеклеточного матрикса. Патоген­ные межклеточные взаимодействия, приводящие к атеросклерозу, реализу­ются не только через действие факторов роста, но и в результате эффектов цитокинов флогогенов, медиаторов воспаления и экспрессии адгезивных мо­лекул. Начальным этапом патогенеза атеросклероза как последовательности межклеточных взаимодействий является адгезия моноцита циркулирующей крови к эндотелиальным клеткам с их последующей миграцией в интиму. При этом индукторы атеросклероза окисленные (модифицированные) липоп- ротеины низкой плотности, воздействуя на лейкоциты циркулирующей кро­ви и эндотелиальные клетки, вызывают экспрессию на их поверхности адге­зивных молекул. Так, лизофосфатидилхолин - элемент молекулы окисленных атерогенных липопротеинов - индуцирует экспрессию межклеточной адге­зивной молекулы-1 на поверхности эндотелиальных клеток. Известно, что атерогенные липопротеины оказывают на эндотелий прямые и непрямые вли­яния, повышающие экспрессию на их поверхности эндотелиально-лейкоци­тарных адгезивных молекул (ЭЛАМ). Непрямой эффект атерогенных липоп­ротеинов на рост экспрессии ЭЛАМ состоит в стимуляции паракринной секреции гладкомышечными клетками и мононуклеарными макрофагами со­судистой стенки. Адгезия лейкоцитов к сосудистой стенке служит первым этапом их проникновения в интиму. Там активированные моноциты секрети- руют ряд активаторов эндотелия и хемоаттрактантов, стимулирующих даль­нейшую инфильтрацию очага атеросклеротического повреждения моноци­тами и лимфоцитами. Патогенное функционирование иммунокомпетентных клеток в качестве эффекторов атеросклероза указывает на участие в развитии атеросклероза иммунопатологической реакции.

Атеросклероз во многом представляет собой хроническое воспаление сосудистой стенки, протекающее с преобладанием пролиферативного ком­понента, основными клеточными эффекторами которого являются моно­циты циркулирующей крови, мононуклеарные фагоциты субинтимального слоя, гладкомышечные сосудистые клетки, активированные атерогенны- ми липопротеинами или в результате межклеточных взаимодействий.

Воспаление в очаге атеросклеротического поражения усиливает взаи­мосвязанное с ним локальное свертывание крови, которое могут вызвать сами атерогенные липопротеины. Так, атерогенный липопротеин(а), содер­жит гликопротеин(а), связанный с апопротеином В. Идентичность структу­ры липопротеина(а) строению плазминогена может обуславливать внутри- сосудистый тромбогенез через конкурентное связывание рецепторов к плазминогену на поверхности эндотелиоцитов.

Таков патогенез индукции атеросклероза через образование прожилок атерогенных липопротеинов и пенистых макрофагов в сосудистой стенке как начального этапа образования атеросклеротической бляшки. В нем осо­бую роль как эффекторы и регуляторы патологического процесса играют макрофаги сосудистой стенки, которые сами могут индуцировать окисле­ние ЛПНП через высвобождение свободных кислородных радикалов и (или) активацию липооксигеназы. Так как макрофаги представляют собой эффек­тор единой системы иммунитета организма, то мы вправе предположить роль в развитии атеросклероза нервного эндогенного этиологического факто­ра, столь сильно меняющего состояние системы иммунитета, и ее макрофа- гального звена в частности. Кроме того, патогенный стресс как состояние, которое характеризует системная интенсификация свободнорадикального окисления липидов, может повышать уровень окисления ЛПНП и на уровне сосудистой стенки предрасполагать к атеросклерозу.

Пенистые клетки высвобождают ряд цитокинов, чье действие вызывает пролиферацию клеточных элементов, и в особенности миоцитов гладкомы­шечных элементов сосудистой стенки. Кроме того, цитокины активирован­ных макрофагов активируют эндотелиоцигы, что ведет к росту экспрессии их тромбогенного потенциала. Цитокины пенистых клеток активируют и нейтрофилы циркулирующей крови, что вызывает воспаление с полимор- фонуклеарами в качестве его клеточных эффекторов. В результате в составе атеросклеротической бляшки находят пролиферирующие миоциты сосуди­стой стенки, агрегаты активированных тромбоцитов, других форменных эле­ментов крови, активированные нейтрофилы и нити фибрина. Все это харак­теризует атеросклеротическую бляшку как очаг воспаления и локус тромбоза.

Макрофаги, окисленные липопротеины, ацетил-ЛПНП-рецепторы иг­рают определяющую роль в индукции атеросклероза. В дальнейшем про­цесс образования атеросклеротической бляшки теряет связь с этими этио­логическими факторами, то есть через патогенные межклеточные взаимодействия происходит его эндогенизация.

Одно из наиболее впечатляющих достижений медицинской генетики последних десятилетий - выяснение генетической детерминированности гиперхолестеринемии и высокой концентрации в плазме крови липопроте- инов низкой плотности как причины атеросклероза. Исследовав 500 боль­ных, выживших после инфаркта миокарда, Гольдштейн, Браун и Мотульс- кий более, чем в половине случаев выявили семейную гиперхолестеринемию, семейную гиперлипидемию или комбинированную гиперлипидемию. Было установлено, что эти расстройства липидного обмена представляли собой патогенные фенотипические признаки, детерминированные одним геном, то есть были моногенными наследственными расстройствами липидного обмена. Последующие исследования клеточных культур фибробластов кожи, лимфоцитов, и миоцитов аортальной стенки, взятых у гомозиготных и гете­розиготных по данному гену больных, позволили выявить генетически де­терминированные дефекты связывания молекулярного комплекса липопро­теины низкой плотности-холестерин с наружной клеточной мембраной и его последующего пиноцитоза.

Взаимодействие молекулярного комплекса холестерин-ЛПНП при нор­мальной экспрессии ЛПНП-рецептора на поверхности клеток ведет к пино- цитозу молекулярного комплекса. После пиноцитоза комплекс инкорпори­руется в лизосомы, где и происходит высвобождение свободного холестерина. Рост концентрации свободного холестерина в клетке снижает активность ключевого фермента внутриклеточного синтеза холестерина гид- роксиметилппотарил-коэнзим А-редуктазы. Наследуемая по аутосомально-

доминантному типу недостаточность ЛПНП-рецепторов ведет к снижению пиноцитоза комплекса холестерин-ЛПНП и к падению концентрации сво­бодного холестерина в клетках. В результате низкого содержания свободно­го холестерина в клетках с низким содержанием на наружной поверхности ЛПНП-рецепторов в них высока активность гидроксиметилглютарил-коэн- зим А-редуктазы. Это ведет к интенсивному образованию холестерина клет­ками, его высвобождению во внеклеточное пространство и росту в нем со­держания атерогенных липопротеинов переносчиков холестерина. Гиперхолестеринемия вызывает атеросклероз не через пропитывание стен­ки сосудов холестерином, а через повышение интенсивности образования печенью и высвобождения ею в кровь атерогенных липопротеинов (схе­ма 11.3). Кроме того, гиперхолестеринемию при семейной гиперхолестери- немии и других гиперлипидемиях, связанных с атеросклерозом, обуславли­вает и низкий уровень связывания комплекса ЛПНП-холестерин с ЛПНП-рецепторами наружных клеточных мембран. Гиперхолестеринемия алиментарного генеза также повышает риск атеросклероза через увеличе­ние в крови концентрации ЛПНП и других атерогенных липопротеинов, переносящих холестерин во внеклеточном пространстве. Рост концентра­ции ЛПНП повышает массу циркулирующих с кровью продуктов их окис­ления, вступающих во взаимодействие с рецепторами-мусорщиками наруж­ных клеточных мембран макрофагов, то есть повышает вероятность реализации инициирующего момента атеросклероза.