109. Особенности метаболизма нервной ткани (дыхания, энергетического обмена, обмена липидов, углеводов, белков и аминокислот). Биохимическая основа заболеваний нервной системы.

ОСОБЕННОСТИ МЕТАБОЛИЗМА НЕРВНОЙ ТКАНИ

Дыхание

На долю головного мозга приходится 2–3% от массы тела. В то же время

потребление кислорода головным мозгом в состоянии физического покоя

достигает 20–25% от общего потребления его всем организмом, а у детей

в возрасте до 4 лет мозг потребляет даже 50% кислорода, утилизируемого

всем организмом.

О размерах потребления головным мозгом из крови различных веществ,

в том числе кислорода, можно судить по артериовенозной разнице. Уста-

новлено, что во время прохождения через мозг кровь теряет около 8 об.%

кислорода. В 1 мин на 100 г мозговой ткани приходится 53–54 мл крови.

Следовательно, 100 г мозга потребляет в 1 мин 3,7 мл кислорода, а весь

головной мозг (1500 г) – 55,5 мл кислорода*.

Газообмен мозга значительно выше, чем газообмен других тканей,

в частности он превышает газообмен мышечной ткани почти в 20 раз.

Интенсивность дыхания для различных областей головного мозга неоди-

накова. Например, интенсивность дыхания белого вещества в 2 раза ниже,

чем серого (правда, в белом веществе меньше клеток). Особенно интенсивно

расходуют кислород клетки коры мозга и мозжечка.

Поглощение кислорода головным мозгом значительно меньше при

наркозе. Напротив, интенсивность дыхания мозга возрастает при уве-

личении функциональной активности.

Метаболизм углеводов

Основным субстратом дыхания мозговой ткани является глюкоза. В 1 мин

100 г ткани мозга потребляют в среднем 5 мг глюкозы. Подсчитано, что

более 90% утилизируемой глюкозы в ткани мозга окисляется до СО2 и Н2О

при участии цикла трикарбоновых кислот. В физиологических условиях

роль пентозофосфатного пути окисления глюкозы в мозговой ткани не-

велика, однако этот путь окисления глюкозы присущ всем клеткам голов-

ного мозга. Образующаяся в процессе пентозофосфатного цикла восста-

новленная форма НАДФ (НАДФН) используется для синтеза жирных

кислот и стероидов. Интересно отметить, что в расчете на всю массу

головного мозга содержание глюкозы в нем составляет около 750 мг. За

1 мин тканью мозга окисляется 75 мг глюкозы. Следовательно, количество

глюкозы, имеющееся в ткани головного мозга, могло бы быть доста-

точным лишь на 10 мин жизни человека. Данный расчет, а также величина

артериовенозной разницы по глюкозе доказывают, что основным субстра-

том дыхания головного мозга является глюкоза крови. По-видимому,

глюкоза легко диффундирует из крови в ткань головного мозга (содержание

глюкозы в мозговой ткани 0,05%, а в артериальной крови – 4,44 ммоль/л,

или 80 мг/100 мл).

Между глюкозой и гликогеном мозговой ткани имеется тесная связь,

выражающаяся в том, что при недостаточном поступлении глюкозы из

крови гликоген головного мозга является источником глюкозы, а глюкоза

при ее избытке – исходным материалом для синтеза гликогена. Распад

гликогена в мозговой ткани происходит путем фосфоролиза с участием

системы цАМФ. Однако в целом использование гликогена в мозге посравнению с глюкозой не играет существенной роли в энергетическом отношении, так как содержание гликогена в головном мозге невелико.

Наряду с аэробным метаболизмом углеводов мозговая ткань способна

к довольно интенсивному анаэробному гликолизу. Значение этого явления

* В целом потребление кислорода тканями взрослого человека в состоянии покоя

составляет 200-240 мл/мин.

Метаболизм липидов

Липиды составляют около половины сухой массы головного мозга. Как

отмечалось, в нервных клетках серого вещества особенно много фосфо-

глицеридов, а в миелиновых оболочках нервных стволов – сфингомиелина.

Из фосфоглицеридов серого вещества мозга наиболее интенсивно обнов-

ляются фосфатидилхолины и особенно фосфатидилинозитол. Обмен ли-

пидов миелиновых оболочек протекает с небольшой скоростью. Холесте-

рин, цереброзиды и сфингомиелины обновляются очень медленно.

Ткань головного мозга взрослого человека содержит много холестерина

(около 25 г). У новорожденных в головном мозге всего 2 г холестерина;

количество его резко возрастает в первый год жизни (примерно в 3 раза),

при этом биосинтез холестерина происходит в самой мозговой ткани.

У взрослых людей синтез холестерина в головном мозге резко снижается.

Основная часть холестерина в зрелом мозге находится в неэтерифици-

рованном состоянии, эфиры холестерина обнаруживаются в относительно

высокой концентрации в участках активной миелинизации. Пути биосинтеза

фосфоглицеридов в мозге сходны с теми, которые осуществляются в других

тканях. Жирные кислоты образуются в основном из глюкозы, однако

частично синтез их происходит из ацетоацетата, цитрата и даже ацетил-

аспартата.

Метаболизм аминокислот и белков

Общее содержание аминокислот в ткани мозга человека в 8 раз превышает

концентрацию их в крови. Аминокислотный состав мозга отличается

определенной специфичностью. Так, концентрация свободной глутамино-

вой кислоты в мозге выше, чем в любом другом органе млекопитающих

(10 мкмоль/г). На долю глутаминовой кислоты вместе с ее амидом глу-

тамином и трипептидом глутатионом приходится более 50% α-аминоазота

головного мозга. В мозге содержится ряд свободных аминокислот, которые

лишь в незначительных количествах обнаруживаются в других тканях

млекопитающих. Это γ-аминомасляная кислота, N-ацетиласпарагиновая

кислота и цистатионин (см. главу 1).

Известно, что обмен аминокислот в мозговой ткани протекает в разных

направлениях. Прежде всего пул свободных аминокислот используется как

источник «сырья» для синтеза белков и биологически активных аминов.

Одна из функций дикарбоновых аминокислот в головном мозге – связы-

вание аммиака, освобождающегося при возбуждении нервных клеток.

Поступления аминокислот в мозговую ткань и выход из нее, а также

использование глюкозы крови для синтеза аминокислот нейронов и глии

634в разных отделах мозга различны. Эти различия в существенной мере

обусловлены наличием гематоэнцефалического барьера, который следует

рассматривать конкретно для каждого вещества или класса веществ. Ге-

матоэнцефалический барьер не следует представлять как единое струк-

турное образование, создающее преграду для транспорта; различие отно-

сительно скоростей поступления веществ в разные отделы мозга может

быть обусловлено особенностями эпителия сосудов, базальной мембраны

или расположения прилегающих отростков глиальных клеток. В условиях

in vitro (в отсутствие барьера) многие аминокислоты накапливаются в клет-

ках мозга за счет активного транспорта, в котором участвует несколько

самостоятельных Na+

-зависимых транспортных систем.

Установлено, что белки в головном мозге находятся в состоянии

активного обновления, о чем свидетельствует быстрое включение радиоак-

тивных аминокислот в молекулы белков. Однако в разных отделах голов-

ного мозга скорость синтеза и распада белковых молекул неодинакова.

Белки серого вещества полушарий большого мозга и белки мозжечка

отличаются особенно большой скоростью обновления. В участках голов-

ного мозга, богатых проводниковыми структурами – аксонами (белое

вещество головного мозга), скорость синтеза и распада белковых молекул

меньше.

При различных функциональных состояниях ЦНС наступают изменения

в интенсивности обновления белков. Так, при действии на организм

животных возбуждающих агентов (фармакологические средства и электри-

ческий ток) в головном мозге усиливается интенсивность обмена белков.

Под влиянием наркоза скорость распада и синтеза белков снижается.

Возбуждение нервной системы сопровождается повышением содержания

аммиака в нервной ткани. Это явление наблюдается как при раздражении

периферических нервов, так и при раздражении мозга. Считают, что

образование аммиака при возбуждении в первую очередь происходит за

счет дезаминирования АМФ.

Аммиак – очень ядовитое вещество, особенно для нервной системы.

Особую роль в устранении аммиака играет глутаминовая кислота. Она

способна связывать аммиак с образованием глутамина – безвредного для

нервной ткани вещества. Данная реакция амидирования протекает при

участии фермента глутаминсинтетазы и требует затраты энергии АТФ (см.

главу 12). Непосредственный источник глутаминовой кислоты в мозговой

ткани – путь восстановительного аминирования α-кетоглутаровой кислоты;

Особенности метаболизма нервной ткани

Клетки нервной ткани характеризуются постоянно высоким потреблением АТФ, затрачиваемой на процессы биосинтеза белков и липидов мембран, на процессы поддержания мембранного потенциала. У человека массой 70 кг мозг массой около 1.5 кг использует 20% кислорода, потребляемого всем организмом. Скорость кровотока в мозге зависит от уровня кислорода и углекислоты в крови. При повышении pCO2 кровоток может достигнуть максимума 90 мл/100 г ткани/мин (в обычном состоянии эта величина составляет 55-65 мл). Снижение кровотока или снижение кислорода в тканях (гипоксия или аноксия) приводит к повреждению клеток нервной ткани. Чувствительность к кислороду варьирует у клеток разных отделов мозга и зависит от возраста. В среднем потребляется 3.5 мл кислорода на 100 г нервной ткани в минуту. Основным потребителем кислорода является процесс окисления углеводов (95% всего используемого кислорода). В мозге за 1 минуту образуется 4.1021 молекул АТФ.

Остальная часть кислорода используется альтернативными путями, одним из которых может быть образование активных форм кислорода. Высокое потребление кислорода в нервной ткани, несомненно, сопровождается повышенным образованием таких форм, а это может вызывать опасность повреждения клеток нервной ткани. Этому же способствуют и еще ряд условий. Прежде всего, это особенности химического состава нервной ткани, отмеченные выше. Нервная ткань характеризуется высоким содержанием липидов, богатых ненасыщенными жирными кислотами. Известно, что ненасыщенные связи в этих молекулах легко подвергаются воздействию активных форм кислорода с образованием перекисных соединений. В цереброспинальной жидкости мало церулоплазмина и трансферрина - белков, способных связывать металлы (медь и железо соответственно). Эти металлы в несвязанном состоянии могут способствовать образованию наиболее токсической формы кислорода - гидроксильного радикала. Более того, нервная ткань богата негеминовыми формами железа, способствующими образованию этих радикалов. Сюда следует добавить, также, возможности появления железа из гемоглобина при небольших геморрагиях в нервной ткани, что усиливает образование токсических форм кислорода.

Нельзя исключать и возможность стимуляции образования токсических форм кислорода под влиянием нейромедиаторов. Показано, что образование свободных радикалов усиливается под влиянием такого нейромедиатора, как глутаминовая кислота. И наконец, некоторые ферменты нервной ткани могут принимать участие в образовании активных форм кислорода.

В нервной ткани, как и в других тканях, существует антиоксидантная защита, проявляемая в виде ферментативной и неферментативной форм. К ферментам, участвующим в обезвреживании радикалов, относятся супероксиддисмутаза (СОД), каталаза, ферменты обмена глутатиона. К неферментативным формам защиты можно отнести витамины (Е, С, А), белки (церулоплазмин, трансферрин). Показана роль мелатонина как специфического антиоксиданта нервной ткани.

Особенности обмена углеводов\

Глюкоза - главный энергетический субстрат нервной клетки. Запасы гликогена в мозге незначительны (0.1% от массы мозга). Гликоген сосредоточен, главным образом, в астроглии. Высокая потребность в энергии при низких запасах гликогена ставит нервные клетки в прямую зависимость от доставки глюкозы из крови. Из 8.9 мг глюкозы, окисленной в мозге, в сосудистое русло возвращается 1.2 мг лактата и 0.1 мг пировиноградной кислоты. Это свидетельствует о том, что основным способом окисления глюкозы является аэробное окисление. Активность гексокиназы в мозге почти в 20 раз превышает таковую в других тканях. Этот фермент прочно связан с митохондриями и в сравнении с гексокиназами мышц и печени имеет более высокое сродство к глюкозе. Подобно другим тканям, в мозге фосфофруктокиназа является основным ключевым ферментом, активность которого определяет скорость потребления глюкозы. Активаторами фермента являются фруктозо-6-фосфат, АДФ, АМФ, а ингибиторами - продукты реакции, АТФ и лимонная кислота. Перечисленные вещества позволяют осуществлять регуляцию расходования глюкозы в соответствии с метаболическими потребностями клетки.

Ферменты гликолиза расположены не только в теле нейрона, но находятся и в нервных окончаниях, где обеспечивают энергией работу синапсов. Во время роста и развития мозга довольно значительная доля глюкозы окисляется по пентозофосфатному пути. НАДФН+, образуемый в этом процессе, используется в реакциях синтеза холестерола, жирных кислот и в механизмах антиоксидантной защиты.

Потребность в глюкозе довольно высокая. В спокойном состоянии мозг потребляет около 5 мг глюкозы в мин на 100 г массы мозга. В обычных условиях эта потребность удовлетворяется, однако гипогликемия вызывает нарушения функции клеток мозга. Это выражается в потере сознания и судорогах. При голодании в первые часы происходит мобилизация глюкозы из депо, затем уровень глюкозы в крови поддерживается благодаря глюконеогенезу. В более поздние сроки (1 неделя) голодания в качестве источника энергии нервные клетки могут использовать кетоновые тела. Инсулин не оказывает прямого влияния на потребление глюкозы клетками мозга.

^ Особенности обмена белков и аминокислот

Поступление аминокислот из крови в клетки мозга зависит от особенностей клеток и от гемато-энцефалического барьера. Способность клеток нервной ткани к накоплению аминокислот ограничена. В мозге имеется несколько самостоятельных зависимых от ионов натрия транспортных систем для отдельных групп аминокислот: две системы для транспорта нейтральных аминокислот и отдельные системы для транспорта кислых и основных аминокислот. Преобладающими аминокислотами в клетках нервной ткани (75% от всех аминокислот) являются глутаминовая и аспарагиновая кислоты и их производные (N-ацетиласпарагиновая, глутамин, глутатион) и ГАМК. В более высокой концентрации в мозге, по сравнению с другими клетками, находятся таурин (для него даже есть специальная система транспорта), цистатионин. Некоторые аминокислоты мозга выполняют функции нейромедиаторов (глицин, глутаминовая кислота) или используются для их синтеза (тирозин - для дофамина и норадреналина, триптофан - для серотонина, глутаминовая кислота - для ГАМК).

Некоторые реакции обмена аминокислот в мозге с участием дикарбоновых аминокислот показаны на рис.18.5. Как известно, ГАМК образуется путем декарбоксилирования глутаминовой кислоты. В головном и спинном мозге она находится в больших концентрациях. ГАМК может подвергаться переаминированию с -кетоглутаратом с образованием янтарного полуальдегида и глутаминовой кислоты. Первый окисляется до сукцината, который включается в цикл трикарбоновых кислот. Это так называемый “шунт ГАМК“. Через него проходит до 20% -кетоглутаровой кислоты мозга. Глутаминовая кислота занимает центральное место в обмене аминокислот мозга.

В мозге открыта активность почти всех ферментов синтеза мочевины (кроме карбомоилфосфат синтетазы). Поэтому образование мочевины в мозге не происходит.

Нарушение поступления и обмена аминокислот вызывает значительные изменения функций.

Особенности образования аммиака

Аммиак образуется в мозге, главным образом, при участии аденилатдезаминазы (рис. 18.6). Атом азота аминокислоты через систему глутамат - аспартат попадает в аденилат (АМФ), который и дезаминируется. Аммиак оказывает токсическое действие на функции нейронов. Это связано с особенностями механизмов его обезвреживания в нервной ткани. Основное место в обезвреживании аммиака занимают реакции образования глютамина. В этом процессе принимают участие глутаматдегидрогеназа и глутаминсинтетаза. В качестве исходного субстрата для образования глутамина используется важный промежуточный продукт цикла трикарбоновых кислот - -кетоглутаровая кислота. Считается, что при увеличении концентрации аммиака в крови значительная часть этой кислоты используется для связывания аммиака. В результате происходит “утечка” субстратов из цикла трикарбоновых кислот. Это, в свою очередь, нарушает процессы окисления и ухудшает энергообеспеченность нервных клеток.

Нервная ткань характеризуется высоким содержанием РНК и довольно большой скоростью образования этих молекул. В ткани мозга содержится полный набор ферментов синтеза de novo пуриновых нуклеотидов, а синтез de novo пиримидиновых нуклеотидов невозможен из-за отсутствия карбомоилфосфатсинтетазы. Зато нуклеозиды легко проходят гемато-энцефалический барьер и могут повторно включаться в синтез нуклеотидов. Недостаток одного из ферментов, катализирующих повторное использование нуклеозидов, приводит к тяжелому нарушению функций мозга (синдром Леш-Нихана).

Особенности обмена липидов

Нервная ткань отличается высокой интенсивностью обмена липидов в период развития организма и относительной стабильностью обмена у взрослого. Скорость обновления липидов мозга довольно низкая. Длительное голодание несущественно влияет на липидный обмен нервной ткани. В молодом возрасте нервные клетки способны синтезировать холестерол, однако в последующем идет постепенное снижение активности гидроксиметилглутарилредуктазы, замедление и прекращение синтеза холестерола. Активное образование сложных липидов идет в период миелинизации. Врожденные нарушения обмена сложных липидов сопровождаются тяжелыми нарушениями функций мозга (см. главу "Обмен липидов").

Биохимическая основа заболеваний нервной системы.

группу заболеваний, в механизме развития которых отчетливо просматриваются биохимические аспекты: миастению гравис, инсульт, заболевания, развившиеся вследствие мутаций в митохондриальной ДНК, синдром ломкой Х-хромосомы и другую патологию, обусловленную повтором триплетов в ДНК, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера и шизофрению. Болезнь Гантингтона уже описана в разделе "Нуклеиновые кислоты".

Все названные нервно-психические расстройства характеризуются хроническим течением и нарушением интеллектуальных функций, приводящим к деградации личности.

Биохимические механизмы повреждения мозга в результате инсульта

Повреждение мозга при инсульте обусловлено снижением кровотока. В результате повреждения, в зависимости от локализации и размеров очага поражения, наблюдается потеря сознания, развитие паралича, потеря зрения, речи. Для того, чтобы назначить таким больным соответствующее лечение, необходимо представлять основные механизмы, которые вовлекаются в повреждение мозга при инсульте. Прежде всего, следует знать, что в большинстве случаев инсульт развивается в результате тромбоза мозговых артерий. Поэтому ухудшается снабжение мозга важными для его метаболизма кислородом и глюкозой. Достаточно сказать, что в их отсутствие клетки погибают менее, чем за 1 час.

Симптомы болезни Паркинсона появляются вследствие недостатка дофамина в substantia nigra и в corpus striatum

Для болезни Паркинсона характерны тремор, брадикинезия (слабость и ограниченность двигательной активности) и ригидность мышц. Оно редко встречается в возрасте до 40 лет, но в возрасте свыше 50 лет этим заболеванием страдают 1% людей. Понятие паркинсонизм - более широкое. Оно включает и другие заболевания, которые сопровождаются вышеназванными симптомами.

Ключевым патологическим признаком болезни Паркинсона является дегенерация пигментных клеток в substancia nigra. В норме эти клетки синтезируют и используют дофамин в качестве нейромедиатора, за что и получили свое название - дофаминергические. Дофаминергические нейроны обнаружены во многих областях головного мозга, включая нигростриатальную, мезолимбическую, мезокортикальную и туберогипофизеальную системы.

Один из подходов в заместительной терапии болезни Паркинсона состоит в том, что L-ДОФА проходит через гематоэнцефалический барьер и превращается в мозге в дофамин

^Дофаминовая гипотеза происхождения шизофрении

В различные периоды времени возникали биохимические теории, в соответствии с которыми в возникновении шизофрении участвовали ацетилхолин, -аминомасляная кислота (ГАМК), норадреналин, опиаты, пептиды и другие молекулы. Однако в последние 30 лет наибольшее внимание приковано к дофамину. В начале 50-х годов, сразу после успешного начала использования неролептиков (антипсихотиков) для лечения психозов, в том числе шизофрении, было замечено, что у шизофреников в ходе такой терапии развивается паркинсонизм. Подобные наблюдения навели на мысль о том, что нейролептики снижают уровень дофамина в организме. Эти и другие факты подтверждали участие дофамина в развитии шизофрении (табл. 18.10). В соответствии с гипотезой происхождения шизофрении эту патологию рассматривают как проявление гипердофаминергии. Противоположно, болезнь Паркинсона может рассматриваться как состояние гиподофаминергии.