Коротко о гемофилии в
Гемофилия B (болезнь Christmas, MIM 306900) наследственное геморрагическое заболевание, сцепленное с полом (Х хромосомой). В основе данного заболевания лежит мутационное поражение гена коагуляционного фактора IX, что в свою очередь обусловливает функциональный дефицит коагуляционного фактора lX (F lX).
Название гемофилия происходит от греческих слов "haima" - кровь и "philia" - склонность. Гемофилия известна с древних времен. Сведениия о гемофилии можно найти в Талмуде (2 в н.э.), в котором описаны смертельные кровотечения у мальчиков после ритуального обрезания.
Гемофилия как самостоятельное заболевание описал Отт (J.C.Otto) в 1803 году. Термин гемофилия предложил Хопф (F.Hopff) в 1828 году.
Клиническая картина характеризуется кровоточивостью, которая возникает в раннем детстве. Отмечаются обильные кровотечения после любых, даже небольших травм и операционных вмешательств, повторяющиеся острые кровоизлияния в органы брюшной полости, а также суставы конечностей (гематрозы), преимушественно коленные и голеностопные, последствием которых являются контрактуры, атрофия мышц, нарушения функций конечностей. Наблюдаются подкожные, внутримышечные, поднадкостничные гематомы. Возможно появление крови в моче. Массивные гематомы могут cдавливать сосуды и нервы, что может привести к развитию параличяа, ишемии и некрозу органов. В период кровотечений назначают гемотерапию, которая является дифферинцированной.
Гемофилия В - вид врожденной коагулопатии ( врожденного нарушения свертывания крови ).
Фактор, образование которого нарушено:- фактор IX ,- антигемофильный глобулин B .
Тип наследования: Рецессивно связанный с X-хромосомой .
Она вызывается дефицитом одного из фактора свертываемости крови IX, который синтезируется и секретируется в кровь из печени. Болезнь поражает 1 из 30000 мужчин.
Ген фактора IX
Ген фактора IX локализован на длинном плече Х хромосомы человека в районе Xq27.1
Ген фактора IX (F IX) состоит из 8 экзонов (a - h) и 7 интронов (a - g), что составляет по протяженности 33,5 килобаз. На долю интронов приходится 92-95% длины гена.
В гене фактора IX выявлено несколько Alu повторов. Один Alu элемент локализуется в интроне А, три Alu элемента локализуются в интроне F, пятый Alu элемент расположен в 3' фланкирующей области гена. Кроме Аlu элементов в гене фактора IX встречаются повторы Kpnl (в интроне D и 5' фланкирующей области гена) и Hindlll повторы в 5' фланкирующей области гена ( Yoshitake S.,1985 ).
мРНК гена фактора IX состоит из 2802 пар осваний, включая 29 пар оснований в 5'некодирующей области и 1390 пар оснований в 3'некодирующей области, исключая поли-А конец ( Anson D.S.,1984 ).
Первые два экзона гена фактора IX кодируют препролидерную (prepro leader) последовательность, которая удаляется в процессе биосинтеза одноцепочечного полипептида. Остальные экзоны кодируют полипетид из 415 аминокислотных остатков, которые образуют зрелый протеин, циркулирующий в плазме крови человека.
8 экзонов гена фактора IX кодируют 6 больших доменов фактора IX:
1. Экзон "a" - гидрофобный сигнальный пептид, который обеспечивает секрецию протеина из гепатоцита в кровь.
2. Экзоны "b" и "c" - пропептид и " gla" домен, который содержит 12 гамма карбоксиглутаминовых остатков. Данная посттрансляционная модификация обеспечивает правильное сворачивание цепи и связывание ионов кальция фактором IX.
3. Экзон "d" - тип В или первый домен, схожий с эпидермальным фактором роста ( EGF). Данный домен содержит консервативную последовательность карбоксилатных остатков, включая бета гидроксиаспартат в положении 64. Данный домен обеспечивает дополнительное связывание ионов кальция.
4. Экзон "e" - тип А или второй домен, схожий с эпидермальным фактором роста (EGF), который утрачивает консервативную последовательность домена А.
5. Экзон "f" - активный (коагуляционный) домен, который дважды расщепляется фактором Xla, переводя фактор IX в IX а.
6. Экзоны "g" и "h" - сериновая протеаза или каталитический домен, ответственный за протеолиз фактора Х в Ха.
Ген фактора IX расположен на X-хромосоме. Удалось выделить его кДНК, а также описать ряд делеций и мутаций.