МИНИСТЕРСТВО ОБРАЗОВАНИЯ И НАУКИ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФЕДЕРАЛЬНОЕ АГЕНСТВО ПО ОБРАЗОВАНИЮ

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ

ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ

«УДМУРТСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ»

ФАКУЛЬТЕТ МЕДИЦИНСКОЙ БИОТЕХНОЛОГИИ

КАФЕДРА БИОХИМИИ

Реферат на тему:

Девятый фактор свертывания крови

Выполнила: Клинчук Светлана,

студентка 5 курса ФМБТ

Приняла: Юрченко Евгения Валерьевна

Ижевск 2013

Содержание:

История открытия…………………………………………………………3

Общие сведения о факторе IX……………………………………………4

Заместительная терапия гемофилии В…………………………………...6

Рекомбинантный FIX……………………………………………………...7

Варианты рекомбинантного FIX…………………………………………10

Генотерапия гемофилии В………………………………………………..11

Коротко о гемофилии В…………………………………………………..15

Ген фактора IX…………………………………………………………….16

Лекарственные препараты FIX…………………………………………...18

Краткий вывод……………………………………………………………..19

Список литературы………………………………………………………...20

История открытия.

Любопытна история открытия фактора IX. Мальчик по имени Стефен Кристмас страдал нарушением сверты­вания крови, клинически не отличимым от классической гемофилии ни по симптомати­ке, ни по типу наследования. Как и при гемо­филии, время свертывания его крови, поме­щенной в стеклянную пробирку, было увеличено. Попробовали смешать его кровь с кровью больного гемофилией и с удивле­нием обнаружили, что время свертывания смешанной крови оказалось почти на уров­не нормы. Отсюда со всей очевидностью следовало, что, несмотря на идентичность клинической картины заболеваний, молеку­лярные дефекты у Стефена Кристмаса и больного гемофилией различны. У двух этих больных отсутствовали различные факторы свертывания, поскольку в против­ном случае плазма их крови была бы не спо­собна к взаимной комплементации. Так был открыт новый фактор, обозначенный как фактор IX, или кристмас-фактор. Вообще тест на комплементацию является на­дежным методом исследования, позволяю­щим определить, одни и те лее или разные компоненты отсутствуют в двух сравни­ваемых неактивных системах. Ценность этого метода состоит в том, что он дает воз­можность пронумеровать отдельные ком­поненты системы еще до того, как удается их выделить и получить в очищенном виде. Тест на комплементацию широко исполь­зуется в генетических исследованиях виру­сов и бактерий.

Общие сведения о факторе IX

Фактор IX свертывания крови (FIX, фактор Крист-маса) является проферментом сериновой протеазы, которая в присутствии Са2+ и мембранных фосфоли-пидов гидролизует связь аргинин–изолейцин в молекуле фактора X с образованием активированного фактора Х (FХа). Каталитическая эффективность FIXа сильно возрастает при связывании кофактора –активированного фактора свертывания крови VIII(FVIIIa). Нековалентный комплекс FIXа, FVIIIa и FX, связанных с фосфолипидной мембраной, называетcя «X-аза» или «теназа» и представляет собой основной элемент петли положительной обратной связи в каскаде свертывания крови (рис. 1).

Фактор IX синтезируется в печени в виде неактивного белка-предшественника, который процессируется в эндоплазматическом ретикулуме и аппарате Гольджи, где подвергается множественным пост-трансляционным модификациям различных типов и секретируется в кровоток после протеолитического отщепления пропептида. Циркулирующий зрелый FIX имеет молекулярную массу 57 кДа и среднюю концентрацию в плазме крови около 90 нМ. В каскаде свертывания крови FIX активируется после протеолитического расщепления активированным фактором XI (внутренний путь) или активированным фактором VII (внешний путь) с образованием двух полипептидных цепей, связанных дисульфидной связью. Активированный FIX постепенно инактивируется, в основном путем медленного связывания с антитромбином III, нексином-2, белок Z‑зависимым ингибитором протеаз и рецепторами эндоцитоза гепатоцитов, а также подвергается расщеплению эластазой нейтрофилов.

Ген фактора IX человека, расположенный на X-хромосоме, состоит из 33.5 т.п.н. и содержит восемь экзонов. Мутации единственной копии этого гена, приводящие к нарушению функции кодируемого белка, обуславливают нарушение системы свертывания крови – гемофилию B. Тяжелая форма гемофилии В, требующая регулярной заместительной терапии, встречается с частотой 1 случай на 30 тыс. мужчин, что составляет около 20% всех больных гемофилией. Недавно было установлено, что представители европейских королевских семей страдали именно гемофилией В, и последний предполагаемый носитель заболевания скончался в 1940 г. В данной группе семей заболевание было обусловлено точечной мутацией, которая привела к нарушению сплайсинга мРНК FIX и вызвала появление альтернативной укороченной формы белка.

В некоторых случаях мутации в области промотора гена FIX приводят к менее тяжелой форме заболевания, гемофилии B «Лейден», характеризующейся почти полным отсутствием FIX в детстве и устойчивым увеличением уровня FIX в период полового созревания до близких к норме значений.

Современная практика, применяемая при гемофилии B, сводится к заместительной белковой терапии, исключительно дорогостоящей для больных и системы здравоохранения. Всего лишь около 20% больных гемофилией В могут оплачивать такую терапию, и гемофилия B до сих пор смертельна для детей из слаборазвитых стран.

Р ис. 1. Схема системы свертывания крови и международная номенклатура факторов свертывания. ВКЗ – витамин К-зависимый, СП – сериновая протеаза, ТГ – трансглутаминаза, НЭК – неэнзиматический кофактор; E – внешний; I – внутренний, FC – конечный общий путь свертывания крови.