Менделирующие признаки человека. Генные болезни, их этиология и классификация.

Менделирующие признаки – признаки, наследующиеся по законам Менделя. Волосы: темные вьющиеся не рыжие. Волосы: светлые прямые рыжие. Глаза: карие большие. Глаза: голубые маленькие. Близорукость. Нормальное зрение. Ресницы длинные. Ресницы короткие. Нос с горбинкой. Прямой нос. Свободная мочка уха. Приросшая мочка уха. Широкая щель между резцами. Узкая щель между резцами или ее отсутствие. Полные губы. Тонкие губы. Наличие веснушек. Отсутствие веснушек. Шестипалость. Нормальное строение конечностей. Лучшее владение правой рукой. Лучшее владение левой рукой. Наличие пигмента. Альбинизм. Положительный резус-фактор. Отрицательный резус-фактор

Этиологическим фактором моногенных заболеваний являются мутации в одном или двух аллелях определенного гена. Под мутацией в медицинской генетике понимают любое изменение структуры ДНК, приводящее к возникновению клинических сим-птомов. Мутации могут возникать в смысловых или в регуляторных участках гена и приводить к нарушению процессов транскрипции или трансляции, что обусловли-вает уменьшение или прекращение синтеза белкового продукта или изменение его нормальной структуры и свойств. К нарушению процесса транскрипции приводят, прежде всего, мутации в области промотора гена, в 5'-донорном и З'-акцепторном сайтах интрона, в кэп-сайте, а также в регуляторных областях и районах энхансеров (негативный позиционный эффект). Описан ряд наследственных заболеваний, обу¬словленных мутациями в генах, которые кодируют факторы транскрипции. Белко¬вые продукты этих генов способны соединяться с регуляторными участками ДНК многих структурных генов, приводя к активации или репрессии процессов транс¬крипции. Тканеспецифические транскрипционные факторы участвуют в процессах клеточной дифференцировки, роста, миграции и апоптоза, следовательно, мутации в их генах могут нарушать эти процессы. В большинстве случаев мутации, прекраща¬ющие транскрипцию гена, обусловливают развитие тяжелых форм наследственных заболеваний. (Основные типы мутаций описываются в гл. 13).

Причиной большинства моногенных болезней человека являются мутации в транскрибируемых частях гена; мутации в регуляторных областях обусловливают не более чем 0,1 % моногенных заболеваний. Чаще всего идентифицируются, так назы¬ваемые, точковые мутации, представляющие собой однонуклеотидные замены и де¬леции. В группе точковых мутаций наиболее распространены миссенс-мутации - од- нонукпеотидные замены в кодирующей части гена, приводящие к замене одной аминокислоты на другую в полипептидной цепи. Миссенс-мутации обнаруживают¬ся у 50% больных с моногенными наследственными заболеваниями. В результате этих мутаций длина белка остается неизменной, но его пространственная конфигу¬рация

меняется, вследствие чего может нарушаться его функционирование, в част¬ности процессы взаимодействия с активными центрами рецепторов клеток-мише¬ней, присоединение и катализ веществ, и другие. Функциональная активность тако¬го мутантного белка будет прямо зависеть от значимости участка, в котором про-изошла мутация, для реализации нормальной функции белка.

При возникновении нонсенс-мутации также происходит замена одного нуклеоти-да в молекуле ДНК, однако, в отличие от миссенс-мутации, в этом случае происхо-дит образование терминирующего кодона (стоп-кодона), прекращающего процесс трансляции. Такой тип мутаций обнаруживается примерно у 12,2% больных. В этом случае синтезируется укороченный белок с измененными функциями. Нонсенс-му- тации обычно приводят к выраженному фенотипу болезни, однако тяжесть клини-ческих проявлений зависит от локализации точковой замены: чем она ближе к нача-лу транскрипции, тем короче белковый продукт гена и тяжелее течение болезни. Та-кие укороченные белки, как правило, не способны выполнять свои функции и быст¬ро деградируют.

Еще одним типом однонуклеотидных замен являются мутации, возникающие на границе экзонов и интронов, так называемые сплайсинговые мутации, выявляемые у 9,5% больных. При наличии таких мутаций нарушается процессинг первичного РНК продукта, в результате чего не происходит вырезание определенного интрона или де¬легируется смежный с ним экзон.

Наряду с точковыми мутациями довольно часто причиной наследственных забо-леваний человека являются делеции и инсерции сегмента ДНК размером от одного ну¬клеотида до субхромосомного сегмента. Они выявляются у 16,5% и 6% больных, со¬ответственно. Описаны заболевания, возникновение которых связано с инсерцией транспозоноподобных мобильных элементов генома. Если количество делегирован-ных или вставленных нуклеотидов не кратно трем, рамка считывания генетического кода сдвигается, что приводит к образованию белка, не способного нормально функ-ционировать.

Если нонсенс-мутации или мутации со сдвигом рамки считывания расположены в 5'-области гена, то они могут приводить к прекращению процессов транскрипции и отсутствию белкового продукта гена. Такие мутации часто называют нулевыми (null mutation).

При некоторых наследственных моногенных заболеваниях роль этиологического фактора играют инверсии. Например, 45% случаев гемофилии А, наиболее распро-страненного заболевания с Х-сцепленным рецессивным типом наследования, обу-словлено наличием крупной инверсии, захватывающей 22-й интрон и 1—22-й экзо- ны гена F8C (восьмого фактора свертывания крови), расположенного в длинном плече Х-хромосомы (Xq28). Возникновение такой инверсии — результат необычной структуры гена. Показано, что в нем, локализованы два дополнительных гена, при-рода которых до настоящего времени не расшифрована (феномен «гена в гене»). Один из этих генов (F8A) полностью расположен в 22-ом интроне и транскрибирует-ся в направлении от З'-конца до 5' (т.е., в противоположном традиционному направдению транскрипции), а другой ген (FSB), может простираться от 22-го интрона до 23-26-го экзона (аллели гена вариабельны по протяженности) и транскрибируется в традиционном направлении (рис. 21.1, а). Причиной возникновения инверсии в ге¬не F8C является гомологичная рекомбинация между геном F8A и его копиями, нахо¬дящимися на расстоянии нескольких сотен пар нуклеотидов. Схема возникновения такой мутации представлена на рис. 21.1,6.

Еще один тип мутаций, наследуемых моногенно, — это дупликация определенно¬го участка хромосомы, включающая один или несколько структурных генов. Разли¬чают тандемные и инвертированные дупликации. Как правило, они возникают в ре¬зультате неравного кроссинговера гомологичных хроматид. Считается, что повыше¬нию частоты внутригенных делеций или дупликаций способствует присутствие в ДНК прямых и инвертированных повторов, шпилечных структур, квазипалиндром- ных последовательностей, участков богатых CpG-островками и областей, насыщен¬ных мобильными элементами генома. Наличие этих структур увеличивает риск воз¬никновения негомологичной рекомбинации и «выпетливания» ДНК в процессе ре¬пликации при нарушении спаривания родительской и дочерней цепей.

В последние годы у человека описан новый тип мутаций, пока не обнаруженный ни у одного из живых организмов, так называемые, динамические мутации. Они ха¬рактеризуются увеличением количества тринуклеотидных повторов в регуляторной или транскрибируемой частях гена. Число заболеваний, при которых выявляется этот тип патологической мутации, непрерывно растет. Большинство из них - это бо¬лезни нервной системы (гл. 22). Необходимо отметить, что в ряде случаев причиной возникновения наследственных заболеваний может быть экспансия более протя¬женных участков ДНК, содержащих не три, а 12 и более нуклеотидных повторов в транскрибируемой части гена. К настоящему времени описано лишь несколько за-болеваний, для которых характерен данный тип мутаций.

Показано, что д ля различных генов существуют специфические соотношения ча¬стот встречаемости тех или иных типов мутаций. При некоторых заболеваниях выяв¬лены так называемые «мажорные» мутации, обнаруживаемые у большинства паци¬

ентов. Так, 60% случаев профессирующей мышечной дистрофии Дюшенна обусло¬влено делениями одного или нескольких экзонов гена, причиной возникновения хо¬реи Гентингтона является исключительно экспансия тринуклеотидных повторов в транслируемой части гена, при спинальной амиотрофии основной тип мутаций—деле¬ции 7-8-экзонов теломерной копии SMN-гена. В большинстве генов обнаружены так называемые «горячие точки», — участки, в которых мутации возникают наиболее часто.

В зависимости от характера нарушения функций белкового продукта гена, все мутации условно можно разделить на несколько групп.

1. Мутации, приводящие к потере функции экспрессируемого геном продукта (loss-of-funciion). К этому типу относятся все мутации, нарушающие процессы транс¬крипции или трансляции.

2. Мутации, приводящие к появлению новой функции белкового продукта гена (gain-of-function). Наиболее распространенная мутация этого типа является увеличе¬ние количества тринуклеотидных CAG-повторов, кодирующих глутамин, в транс¬крибируемой части гена. Синтезируемый белок оказывается удлиненным и содер¬жит дополнительный полиглугаминовый участок. Такое изменение структуры белка приводит к изменению его функции и образованию токсичных продуктов, наруша¬ющих нормальные процессы функционирования клеток (подробнее о патогенезе, заболеваний, обусловленных этим типом мутаций см. в гл. 22).

3. Мутации, приводящие к возникновению доминантно-негативного эффекта (dominant negative effect), заключающегося в том, что белковый продукт мутантного аллеля гена ингибирует действие продукта нормального аллеля. Особенно часто этот эффект можно наблюдать в случае нарушения функционирования гетеромерных белковых комплексов, возникающего при изменении белковой структуры одной из его полипептидных цепей.

4. Мутации, приводящие к изменению «дозы гена» (gene dosage effect). Такой фе¬номен возникает, прежде всего, придупликации или делеции участкаДНК, содержа¬щего тот или иной ген.

Более подробно механизм возникновения мутаций и особенности их фенотипи¬ческих проявлений описываются в разделах, посвященных клинико-генетическим характеристикам вызываемых этими мутациями наследственных заболеваний.