Нарушение метаболизма гормонов. Адрено-генитальный синдром

Адреногенитальный синдром (АГС) (OMIM: 201910, 202010; 202110; 201710). Наи¬более многочисленной и хорошо изученной является группа заболеваний, объединя¬емая общим названием — адреногенитальный синдром. Общая распространенность всех форм АГС составляет 1:12 000 новорожденных. В основе патогенеза этой груп-

пы заболеваний — нарушение активности одного из ферментов каскада синтеза по-ловых гормонов и стероидных гормонов надпочечников. В том случае, если этиоло-гическим фактором наследственного заболевания служит мутация в генах фермен-тов начальных этапов биосинтеза гормонов, клинические проявления могут наблю-даться у лиц мужского и женского пола и характеризоваться сочетанием симптомов надпочечниковой недостаточности и нарушениями половой дифференцировки. К настоящему времени хорошо описано пять основных вариантов АГС, обусловлен-ных снижением активности основных ферментов стероидного биогенеза (рис. 21.13.), четыре из которых контролируются микросомальными цитохромами (CYP).

АГС-1 встречается крайне редко и обусловлен мутациями в гене CYP I1A, приво-дящими к дефициту холестерол-десмолазы. Этот фермент обеспечивает начальный этап биосинтеза гормонов, в результате которого из холестерола образуется прегне- нолон — предшественник всех трех групп стероидных гормонов. Дефицит прегнено- лона приводит к тяжелой дисфункции коры надпочечников, сопровождающейся на-коплением в них холестерола, выраженными нарушениями водно-электролитного баланса в организме (кахексией, обезвоживанием), гиперпигментацией кожных по-кровов, артериальной гипотензией. У больных мужского пола, наряду с этим отме-чается нарушение строения половых органов — гипоплазия или агенезия гонад.

У больных девочек часто отмечаются признаки вирилизации. При биохимическом анализе в крови больных выявляется увеличение концентрации АКТГ, а в моче — из¬быточное выделение хлора. Все больные погибают в первый год жизни от интеркур- рентных инфекций.

АГС-2 обусловлен дефицитом фермента 3-р-гидроксистероидной дегидрогеназы, катализирующей превращение прегненолона в прогестерон. Клинически заболева-ние проявляется признаками ложного гермафродитизма у мальчиков и гипертрофи-ей

клитора у девочек. Наряду с этим отмечается различная степень выраженности надпочечниковой недостаточности.

АГС-3 - наиболее распространен и составляет 95% всех случаев врожденной ги-перплазии коры надпочечников. Этиологическим фактором заболевания является мутация в гене CYP21 для микросомального цитохрома Р-450с21, контролирующего синтез фермента 21-гидроксилазы, катализирующего превращение 17-а-гидрокси- прогестерона в 11-дезоксикортизол. Ген локализован на хромосоме 6р21.3 внутри мультигенного комплекса HLA, включающего гены, продукты которых обеспечива-ют иммунные реакции организма (подробнее о генах этого комплекса см. в гл. 24). Помимо функционально активного гена - CYP21 в этом регионе находится неактив-ный псевдоген CYP21P). Ген и псевдоген содержат по 10 экзонов и отличаются по 87 нуклеотидам. Ген и псевдоген находятся в тандемной дупликации с генами, кодиру¬ющими С4А- и С4В-компоненты комплемента. Высокая степень гомологии гена и псевдогена, находящихся в непосредственной близости, способствует возникнове¬нию нереципрокного спаривания и неравного кроссинговера между сестринскими хроматидами в мейозе, что приводит к перемещению участка активного гена на псевдоген (генной конверсии) или делеции активного гена.

Наиболее частый тип мутаций в гене CYP21 (около 40%) — делеции, в 20% случа¬ев выявляется генная конверсия и в 25% - точковые мутации.

Различают четыре клинических формы АГС 3:1) сольтеряющая форма, составляю¬щая не менее 2/3 всех случаев; 2) вирильная форма; 3) поздний (неклассический) ва¬риант и 4) латентная (бессимптомная) форма. Подавляющее число больных с АГС-3 страдают сольтеряющей и вирильной формой. Все формы заболевания являются ал¬лельными вариантами и связаны с различными нарушениями в одном и том же гене.

Сольтеряющая форма АГС-3 характеризуется сочетанием симптомов вирилиза-ции у девочек и преждевременного полового созревания у мальчиков с выраженной патологией солевого обмена, которая возникает вследствие нарушения функциони-рования ренин-альдостероновой системы и потери способности почек удерживать ионы натрия. Клинически эти нарушения проявляются повторными рвотами, пило- роспазмом, резкой потерей веса, симптомами недостаточности периферического кровообращения, коллаптоидными состояниями. В крови обнаруживается ацидоз и соответствующие метаболическому блоку гормональные сдвиги.

Диагностика заболевания осуществляется на основании характерных клиниче-ских проявлений (особенно выраженных при сольтеряющей форме заболевания), а также на основании биохимического обследования (обнаружение снижения актив-ности 21-гидроксилазы) и молекулярно-генетического анализа. Прямая ДНК-диаг- ностика направлена на поиск наиболее частых мутаций в гене CYP21 — делеции 8 ну¬клеотидов в 3-ем экзоне и мутации сайта сплайсинга во 2-ом интроне, на долю кото¬рых приходится 65% всех мутаций при этой форме АГС. В ряде случаев, проводится косвенная диагностика с использованием в качестве маркеров различных генов HLA.

Вирильная форма АГС 3 у девочек может быть диагностирована в первые дни жиз¬ни по наличию признаков маскулинизации, степень выраженности которых значи¬тельно варьирует (от гипертрофии клитора, до выраженных нарушений дифферен¬цировки наружных половых органов, затрудняющих определение пола ребенка). Столь раннее выявление признаков вирилизации обусловлено избыточной продук-

цией андрогенов вследствие увеличения уровня адренокортикотропного гормона ги¬пофиза еще при внутриутробном развитии. Внутренние половые органы у девочек сформированы правильно, кариотип 46,XX. Диагностика этого варианта АГС у мальчиков затруднена, так как нарушений развития гениталий у них не наблюдает¬ся. Первые признаки заболевания появляются в возрасте 5-7 лет и характеризуются симптомами преждевременного полового созревания. Избыточная стимуляция тес- тикул андрогенами может привести к их выраженным морфологическим изменени¬ям и, в конечном итоге, к бесплодию. В первом десятилетии жизни рост больных, как правило, ускорен, однако в подростковом возрасте приостанавливается.

АГС-4 обусловлен дефицитом фермента 11-Р,-гидроксилазы и по клиническим проявлениям в значительной степени сходен с АГС-3. Характерная особенность это¬го варианта заболевания — выраженная артериальная гипертензия, приводящая к патологическим изменениям глазногодна, сосудов почек и сердца. Артериальная ги-пертензия возникает в детском возрасте и имеет достаточно злокачественное тече¬ние.

АГС-5 встречается крайне редко и обусловлен блокированием превращения про¬гестерона в 17-а-гидроксипрогестерон. Клинические проявления этого варианта сходны с таковыми при АГС-2.