
- •Классификация хромосомной патологии, ее частота и группы риска по возникновению. Показания для цитогенетического исследования кариотипа.
- •Показания к исследованию кариотипа у детей и взрослых следующие:
- •Хромосомные синдромы: Дауна
- •Эдвардса
- •Клайнфельтера
- •Шерешевчкого-Тернера
- •Синдром фрагильной X-хромосомы (Мартина-Белла)
- •Наследственные синдромы нарушения половой дифференцировки Синдром де ля Шапелля
- •Синдром тестикулярной феминизации
- •Синдром неполной мускулинизации
- •Синдром недостаточности 5-альфа-редуктазы
- •Менделирующие признаки человека. Генные болезни, их этиология и классификация.
- •Наследственные заболевания крови Гемоглобинопатии
- •Талассемии
- •Серповидноклеточная анемия.
- •Анемия Минковского-Шоффара
- •Гемофилии
- •Наследственные болезни нервной системы Прогрессирующая мышечная дистрофия Дюшена/Бекера
- •Спинальная мышечная атрофия
- •Болезни тринуклеотидных повторов. Миотоническая дистрофия
- •Хорея Гентинктона
- •Атаксия Фрийдреха
- •Наследственные болезни обмена Нарушение метаболизма углеводов Гликогенозы
- •Галактоземия
- •Аминоацидопатии Фенилкетонурия
- •Муковисцидоз
- •Нарушение метаболизма гормонов. Адрено-генитальный синдром
- •Врожденный гипотиреоз
- •Лизосомные болезни Мукополисахаридозы
- •Сфинголипидозы
- •Заболевания соединительной ткани Синдром Морфана
- •Митохондриальные заболевания: классификация, клиническая картина, особенности наследования, профилактика
- •Генетический контроль над стадиями индивидуального развития.
- •Дифференциальная активность генов в онтогенезе
- •Значение генетики для медицины
- •Классификация наследственной патологии
- •Генетическая гетерогенность и клинический полиморфизм наследственных заболеваний человека
- •Медико-генетическое консультирование: задачи и проблемы
- •Функции врача-генетика
- •Организация медико-генетической службы в россии
- •Общие признаки диагностики наследственных заболеваний человека
- •Общая характеристика методов профилактики наследственных заболеваний.
- •Показания к проведению пренатальной диагностики. Инвазивные и неинвазивные методы исследования, их характеристика.
- •Факторы повышенного риска рождения детей с хромосомными болезнями
- •Характеристика задач экологической генетики. Наследственно обусловленные патологические реакции на действие внешних факторов :загрязнение атмосферы, пищевые вещества, физические факторы
- •Характеристика задач фармокологической генетики. Типичные патологические фармокологические реакции.
- •Эффекты хромосомных мутаций в онтогенезе.
- •Генетика сердечно-сосудистых заболеваний
- •Семейная гиперхолестеринемия
- •Бронхиальная астма
- •Онкогенетика. Теория возникновения злокачественных опухолей.
Муковисцидоз
Заболевание впервые описано в 1938 г. американским патологоанатомом Д. Андер¬сон как «кистозный фиброз поджелудочной железы». Термин кистозный фиброз до настоящего времени широко используется в англоязычной литературе. В нашей стране принято называть это заболевание «муковисцидозом» (MB). Муковисцидоз занимает первое место по распространенности в группе аутосомно-рецессивных на-следственных болезней и встречается в среднем с частотой 1:6000 новорожденных.
Ген MB картирован в длинном плече 7 хромосомы (7q31.2) и содержит 24экзона. Основной тип мутаций — короткие делеции и однонуклеотидные замены. От 50 до 70% всех мутаций приходится на долю делеции трех нуклеотидов в 10-ом экзоне ге¬на (delF508), приводящей к отсутствию аминокислоты фенилаланина в 508 положе¬нии полипептидной цепи. К настоящему времени идентифицировано более 800 па¬тологических мутаций, обусловливающих MB, причем существенный процент боль¬ных являются компаундами по двум различным мутациям. Белковый продукт гена, обозначаемый как «муковисцидозный трансмембранный регулятор проводимости» (МТРП), содержит 1480 аминокислот, экспрессируется на апикальной части экзокринных желез и обеспечивает нормальное функционирование хлорного канала, че¬рез который осуществляется транспорт ионов хлора и натрия через клеточную мем¬брану. Механизм действия хлорного канала представляется следующим образом. Для активации канала необходимо осуществить гидролиз АТР в структуре определенных доменов белка с помощью сАТР-зависимой протеинкиназы. Освобождающаяся при этом энергия идет на конформационные изменения белка, в результате которых ак¬тивируется центральный R-белковый домен, который и выполняет роль шунта, ре¬гулирующего процесс открытия или закрытия канала. Необходимо отметить, что только 50% всего экспрессируемого белка находится на апикальной части мембраны эпителиальных клеток, тогда как остальной белок локализован в цитоплазме или в мембране эндоплазматического ретикулума.
Основной патогенетический механизм болезни — увеличение вязкости секрета, выделяемого слизеобразующими железами бронхов, кишечника, поджелудочной железы, семенников и придаточных пазух носа, что приводит к их закупорке. В ре¬зультате нарушается процесс естественного очищения бронхов, в них активно раз¬множается патогенная флора, т.е. развивается воспаление. Воспаление в свою оче¬редь приводит к отеку слизистой бронхов и увеличению продукции вязкого секрета. Таким образом, запускается порочный круг патогенеза. В патогенетическом меха¬низме расстройства желудочно-кишечного тракта важную роль играют изменение водно-электролитного компонента панкреатического сока, его сгущение и затрудне¬ние выделения в просвет кишечника. Это, с одной стороны, приводит к нарушению формирования каловых масс и кишечной непроходимости, а с другой - к фиброзно¬кистозному изменению ткани поджелудочной железы. В ряде случаев возникнове¬ние кишечной непроходимости наблюдается в первые дни жизни ребенка, когда в результате панкреатической ахилии и дисфункции желез тонкого кишечника пре¬кращается отхождение газов и мекония. В зависимости от типа мутаций и их локали¬зации функции белкового продукта гена могут быть нарушены полностью или час¬тично. Это приводит к различиям в характере клинических проявлений и течении заболевания.
Выделяют три основных клинических формы MB: 1) легочную (15-20% случаев);
2) кишечную форму (10%); 3) смешанную, протекающую с сочетанным поражением легких и кишечника (75%-80%). Наряду с этим, в 1-4% случаях наблюдаются абор¬тивные и стертые формы заболевания. Одной из таких форм может быть азооспер¬мия и врожденный дефект семявыносящих протоков, который наблюдается при на личии ряда точковых мутаций в гене MB в гомозиготном состоянии. У таких боль¬ных патологические симптомы поражения бронхо-легочной системы и кишечного тракта могут быть выражены минимально.
В большинстве случаев первые клинические симптомы появляются на первом году жизни, а у ряда больных — в первые месяцы жизни. Чаще всего самым ранним клини¬ческим признаком MB является кашель. Он носит приступообразный характер и не приводит к отделению мокроты. По мере течения болезни и присоединения воспали¬тельного процесса, при кашле больной отхаркивает слизисто-гнойную, зловонную мокроту. У больного появляется одышка и сердечно-легочная недостаточность. В боль¬шинстве случаев поражение бронхов сопровождается нарушением функции кишечни¬ка (синдромом мальабсорбции, запорами, атрезией тонкого кишечника, выпадением прямой кишки) и поджелудочной железы (сахарный диабет, трудно поддающийся ле¬чению). Часто у больных М В наблюдается задержка физического развития, снижение роста и уменьшение мышечной массы.
Диагностика М В осуществляется на основании: 1) наличия клинических симпто¬мов поражения бронхо-легочной системы, кишечных расстройств, дисфункции под¬желудочной железы; 2) увеличения концентрации хлоридов в поте больного выше 60 ммоль/л; 3) обнаружения мутаций в гене МТРП.
Безусловно, обилие патологических аллелей гена делает экономически нецелесо¬образным исследование всего спектра мутаций у больных MB. С другой стороны, при муковисцидозе показана некоторая зависимость тяжести заболевания от типа мутации. Обнаружены мутации, приводящие к тяжелой форме муковисцидоза, и мутации, обусловливающие более мягкое течение заболевания и мало влияющие на секреторную активность поджелудочной железы. Поэтому, в какой-то мере, детек¬ция мутаций дает возможность прогнозирования течения болезни и помогает пра¬вильно выбрать тактику лечения. В большинстве лабораторий при ДНК-диагности- ке проводится исследование шести основных мутаций, которые позволяют диагно¬стировать около 80% всех случаев заболевания.
При муковисцидозе возможна как прямая, гак и косвенная ДНК-диагностика. Делеции и инсерции выявляют методом П ЦР с последующим анализом длины полу¬ченных фрагментов в полиакриламидном геле или анализом гетеродуплексов. Все мутации, создающие сайт рестрикции или приводящие к его исчезновению, выявля¬ют с помощью амплификации области мутации, рестрикции продукта ПЦР соответ¬ствующей эндонуклеазой и последующим анализом электрофоретически разделен¬ных фрагментов. Результаты прямой ДНК-диагностики мутаций в гене МТРП пред¬ставлены на рис. 21.10.
Косвенная диагностика проводится с использованием девяти полиморфных ло¬кусов, сцепленных с геном МТРП. Существенным недостатком метода является не¬обходимость обследования больного ребенка, поскольку только таким способом можно определить, с каким маркерным аллелем каждого из родителей сцеплен му¬тантный ген.