Хорея Гентинктона

Заболевание впервые описано английским врачом Гентингтоном в 1861 году. Распро¬страненность его составляет от 4 до 10 на 100000 в различных популяциях. Тип на¬следования -аутосомно-доминантный с полной пенетрантностью мутантного гена. Ген картирован в области хромосомы 4р16.3, содержит 67 экзонов и кодирует белок с молекулярной массой 348 кДа, который получил название «гентингтин». Функции этого белка окончательно не выяснены. Показано, что в первом экзоне гена у здоро¬вых людей обнаруживается от 6 до 32тандемных CAG-повторов. Заболевание возни¬кает при увеличении количества таких повторов до 36-180, при этом показана досто¬верная корреляция между количеством повторов и возрастом начала болезни, а так¬же между числом триплетов и темпами прогрессирования заболевания. В результате такой мутации в кодирующей части гена синтезируется удлиненный белок с наличи¬ем полиглутаминового трека. Учитывая, что основные морфологические изменения при ХГ обнаруживаются в подкорковых ядрах центральной нервной системы, пред¬полагается, что в этих структурах происходит формирование полиглутамин-опосре- дованных связей между гентингтином и другими белками нервной системы, что при¬водит к образованию амилоидоподобных агрегатов и гибели нейронов стрио-палли-

дарной системы. В зависимости от особенностей клинических проявлений выделя¬ют два варианта заболевания — гиперкинетический и акинетико-ригидный. Первые признаки классического, гиперкинетического варианта ХГ возникают в 4—5 десяти¬летии жизни; заболевание характеризуется триадой признаков - хореическими ги- перкинезами, деменцией (слабоумием) и психическими нарушениями. Болезнь не¬уклонно прогрессирует, приводя к смерти больных спустя 15-20 лет. Другой вариант болезни, составляющий не более 10% от всех случаев заболевания — акинетико-ри- гидный, возникает в молодом возрасте (в 1—2 десятилетии жизни) и проявляется мы¬шечной ригидностью, контрактурами, дрожанием рук, атаксией, миоклонией и пи¬рамидными симптомами. Хореические гиперкинезы при этой форме заболевания могут полностью отсутствовать. Возникновение этой формы болезни (называемой вариантом Вестфаля) наблюдается только при передаче заболевания от отца. При наследовании заболевания по мужской линии, особенно, если это происходит в не-скольких поколениях, наблюдается феномен антиципации, характерный для болез¬ней экспансии тринуклеотидных повторов и связанный с увеличением их количест¬ва в мейозе мужских половых клеток.

Диагностика заболевания осуществляется на основании типичных клинических проявлений и молекулярно-генетического анализа. ДНК-диагностика проводится с

помощью ПЦР-анализа на основании изучения характера амплификации первого экзона гена. Диагноз подтверждается при идентификации удлиненного фрагмента ДНК на электрофореграмме. Пример ДНК-диагностики ХГ с помощью прямого ме¬тода ДНК-анализа представлен на рис. 22.8.

Возможно проведение дородовой и пресимптоматической диагностики наличия мутации у родственников пробандов с высоким риском развития болезни. Это пред¬ставляется очень важным, учитывая поздний возраст начала заболевания. Безуслов¬но, выявление носительства у здоровых родственников пробанда, не достигших воз¬раста манифестации заболевания, порождает многочисленные этические, юридиче¬ские и социальные проблемы.