Болезни тринуклеотидных повторов. Миотоническая дистрофия

Заболевание впервые описано Г.И. Россолимо в 1901 г. и относится к числу распро¬страненных наследственных болезней человека. В различных популяциях его часто¬та колеблется от 1 до 8 случаев на 40 тысяч населения.

Заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу. В основе его этиоло¬гии лежит экспансия тринуклеотидных CTG-повторов в З'-нетранслируемой облас¬ти гена. Ген, обозначаемый как DMPK, картирован на хромосоме 19ql3.2-ql3.3 и со¬держит 15 экзонов. В норме количество CTG-повторов в регуляторной части гена ко¬леблется от 5 до 37. Число повторов у больных миотонической дистрофией варьиру¬ет от 50 до 2000. Отмечена корреляция между количеством CTG-повторов и тяже¬стью клинической картины. Так при мягких формах болезни количество повторов колеблется от 50 до 80, при формах с поздним началом - от 100 до 500, при врожден¬ных вариантах болезни - от 500 до 2000. Такие различия в количестве тринуклеотид¬ных повторов свидетельствуют о значительной нестабильности этого участка. Пока¬зано, что увеличение количества повторов возникает главным образом в процессе мейоза в женских гаметах. Таким образом, для этого заболевания характерен геном¬ный импринтинг, который проявляется различиями в тяжести течения заболевания в зависимости оттого, от кого из родителей унаследовано заболевание. При переда¬че мутантного гена через матерей отмечается более тяжелое течение болезни и воз¬никновение врожденных форм.

Экспрессируемый геном белок — миотонин-протеинкиназа — относится к семей¬ству серин/треонин-протеинкиназ и состоит из 624 аминокислот. Считается, что этот белок ифает важную роль в регуляции клеточной дифференцировки и реплика¬ции ДНК. Существует три изоформы миотонин-протеинкиназы в скелетных мыш¬цах, образующихся в результате альтернативного сплайсинга.

В качестве одного из наиболее вероятных патогенетических механизмов миото¬нической дистрофии рассматривается влияние CTG-повторов на посттранскрипци- онную модификацию м PH К гена. Возможно, происходит нарушение различных эта¬пов процессинга мутантного РНК продукта или транспорта мРНК из ядра в цито¬плазму. Другим патогенетическим механизмом может быть нарушение укладки нук-

леосом из-за наличия участков экспансии тринук¬леотидных повторов, изменяющих локальную структуру хромосомы.

Заболевание встречается в двух клинических вариантах: классическом с поздним началом и врожденном. В основе клинических особенностей этих вариантов заболевания лежат различия в ко¬личестве тринуклеотидных повторов в гене.

Классическая форма. Заболевание манифести¬рует в широком возрастном диапазоне — от 5 до 35 лет, и характеризуется сочетанием симптомов ми- опатии, миотонии, сердечно-сосудистых, эндок- ринно-вегететивных нарушений и катаракгы.

Миотонические признаки проявляются в виде миотонических спазмов и миотонических механи¬ческих реакций, возникающих, например, при ударе неврологическим молоточком. Миотониче¬ские спазмы возникают преимущественно в сгиба¬телях пальцев кистей и жевательной мускулатуре. По мере развития заболевания симптомы миото¬нии уменьшаются и в поздних стадиях заболева¬ния могут полностью исчезнуть.

Симптомы миопатии характеризуются слабо¬стью и атрофиями различных мышечных групп. Наиболее часто процесс локализуется в мышцах лица, грудино-ключично-сосце¬видной мышце, надостных, подостных и височных мышцах (рис. 22.9). В ряде слу¬чаев в процесс вовлекаются глазодвигательные мышцы. Кожные покровы лица обычно имеют сероватый оттенок. Лицо больного приобретает маскообразное, пе¬чальное выражение. По мере прогрессирования заболевания отмечается поражение бульбарных мышц, что клинически проявляется возникновением дисфонии, за¬труднением глотания. Атрофические процессы в скелетной мускулатуре наиболее выражены в дистальных отдела конечностей. Атрофические процессы и миотониче¬ские спазмы могут возникать в дыхательной мускулатуре, что приводит к ограниче¬нию движения фудной клетки и снижению вентиляции легких, артериальной гипо¬ксии, возникновению аспирационной пневмонии, а также приступов апноэ во сне.

У 50% больных возникают сердечно-сосудистые нарушения, главным образом в виде симптомов нарушения проводимости и гипертрофии желудочков.

Эндокринные нарушения характеризуются гипогонадизмом, азооспермией и снижением либидо у мужчин и нарушением менструального цикла, гирсугизмом и ранним климаксом у женщин.

Характерным симптомом является облысение, сопровождающееся изменением структуры волос. У мужчин наибольшее выпадение волос отмечается в области лба и висков, для женщин характерно гнездное или диффузное облысение.

У значительного числа больных возникают поражения глаз в виде катаракты, блефарита, конъюнктивита, помутнения роговицы.

Часто у больных выявляется дисморфия в строении скелета и лицевого черепа, а также изменения дерматоглифики. У 30% больных отмечается незначительное нару¬шение интеллекта в виде снижения IQ.

Врожденная форма. Эта форма заболевания возникает исключительно у потомков пораженных матерей и обусловлена увеличением количества тринуклеотидных по¬второв в гене в процессе женского мейоза.

Первые признаки заболевания заметны еще во внутриутробном периоде, они вы¬ражаются в резком снижении двигательной активности плода. С рождения у детей отмечается диффузная мышечная гипотония с преимущественным поражением же¬вательной, мимической и глазодвигательной мускулатуры и дистальных отделов ко¬нечностей. Характерными проявлениями заболевания являются расстройства дыха¬ния и трудности вскармливания ребенка. В период новорожденное™ в клинической картине преобладает миопатический синдром, особенностью которого является со¬хранность или даже повышение сухожильных рефлексов. Признаки миотонии, как правило, присоединяются позднее. Характерна задержка моторного развития и оли-гофрения. Заболевание достаточно быстро прогрессирует, часто приводит к внезап¬ной смерти больных в раннем возрасте. Типичным морфологическим дефектом в мышцах является выраженное уменьшение размеров мышечных волокон первого типа и значительное увеличение размеров волокон второго типа. В центре мышеч-ных волокон определяются саркоплазматические включения, имеющие вакуолизи- рованные ядра, а под сарколеммой обнаруживаются специфические агрегаты тубул в виде пчелиных сот.

Диагностика заболевания осуществляется на основании анализа клинической картины, наличия специфических признаков на электронейромиограмме и ДНК- анализа. В настоящее время успешно осуществляется профилактика этого заболева¬ния в отягощенных семьях, направленная как на выявление носителей мутации на доклинической стадии среди родственников больных, так и на дородовую диагно¬стику.