7. Анемии, связанные с нарушением синтеза гема

Анемии, связанные с нарушением синтеза гема (сидеробласт­ные), представляют собой гетерогенную группу заболеваний с характерными отложениями аморфных депозитов железа (фосфата и гидроксида железа) в митохондриях эритроблас­тов (табл. 7.1).

• Дефектность эритропоэза характеризуется изменением синтеза Hb: нарушается биосинтез гема, а сопутствующие отклоне­ния в биосинтезе глобина и метаболизма железа появляются вторично.

• Патология метаболизма железа проявляется повышением на­копления негемового железа внутри мембраны или в митохон­дриях и снижением его включения в молекулу Hb.

Таблица 7.1

Классификация анемий, развивающихся вследствие нарушения синтеза гема

Наследственные

Х-связанные Аутосомно-доминантные Аутосомно-рецессивные Врожденные

Изолированные Сочетающиеся с митохондриальной цитопатией (синдром Пирсона)

Приобретенные

Идиопатические

Сочетающиеся с МДС, гематологическими опухолями, миелопролиферативными заболеваниями (МПЗ) Обратимые анемии, сочетающиеся с:

Алкоголизмом

Воздействием лекарственных препаратов (лекарственно-индуциро­ванные) Дефицитом меди Гипотермией

• Анемии, связанные с нарушением синтеза гема (как врожден­ные, так и приобретенные), характеризуются:

• неэффективным эритропоэзом

• наличием кольцевых сидеробластов и повышением за­пасов железа в КМ

• нормальным или укороченным сроком жизни эритроцитов

• наличием в циркуляции гипохромных эритроцитов в раз­личных пропорциональных соотношениях с нормохром­ными эритроцитами

• повышенным выделением стеркобилина с калом.

• Сидеробласты являются эритробластами, которые содержат один или более агрегатов негемового железа, которые видны при окраске мазков крови по методу Пруссана.

• У здоровых лиц в КМ содержится 30-50 % поздних эритро­бластов с одной или двумя такими гранулами.

• При сидеробластных анемиях патологические сидеробласты содержат множественные гранулы, располагающиеся преиму­щественно кольцеобразно.

• Интенсивное всасывание пищевого железа наблюдается прак­тически у всех больных в стабильной стадии заболевания и является следствием неэффективного эритропоэза.

• Обнаружено, что у больных с приобретенной сидеробластной анемией частота HLA-Ag аллоантигена практически сходна с таковой при врожденном гемохроматозе.

• Неадекватное назначение препаратов железа при анемии и трансфузии эритроцитарной массы усиливают отложение же­леза в паренхиматозных органах.

НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ПИРИДОКСИНДЕФИЦИТНЫЕ АНЕМИИ

• Патогенез: дефицит АЛА-синтетазы (5-аминолевулинат) приво­дит к нарушению метаболизма витамина В6 и биосинтеза гема.

• Анемия встречается преимущественно у мужчин.

• Клиника: анемия, гепатоспленомегалия, но функция печени обычно нормальная или незначительно нарушена.

ЛАБОРАТОРНЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ

• Анемия может колебаться от умеренной до тяжелой. В отдель­ных случаях встречаются гипохромия и микроцитоз (MCV 50-60 fl), анизоцитоз, пойкилоцитоз, мишеневидные клетки.

• Количество лейкоцитов и тромбоцитов нормальное.

• Костный мозг: эритроидная гиперплазия, созревание клеток обычно нормобластное, но с недостаточно развитой цитоплаз­мой.

• Биохимические тесты: повышение концентрации сывороточ­ного железа, повышение насыщения трансферрина, уровень сывороточного трансферрина снижен.

ВРОЖДЕННЫЕ АНЕМИИ, СВЯЗАННЫЕ С НАРУШЕНИЕМ СИНТЕЗА ГЕМА.

• Изолированная сидеробластная анемия

• тяжелая анемия наблюдается после рождения, другие органы и системы без патологических изменений.

• Синдром Пирсона — прогрессирующее врожденное поли­системное митохондриальное расстройство, обусловленное делецией и реаранжировкой митохондриальной ДНК и характеризующееся патологией поджелудочной железы, эпи­зодами ацидоза, печеночной, почечной недостаточностью, тя­желой анемией с наличием кольцевых сидеробластов в КМ.

• Анемия выявляется сразу после рождения. Анемия нормоци­тарная или незначительно макроцитарная со сниженным уров­нем ретикулоцитов. Гипохромия, микроцитоз, MCV 50-60 П, анизо-, пойкилоцитоз, мишеневидные эритроциты. Нейтропе­ния и тромбоцитопения различной степени, повышение содер­жания фетального Hb.

• Костный мозг: может наблюдаться гиперклеточность, либо нормоклеточность, вакуолизация эритроидных и миелоидных предшественников.

ЛЕЧЕНИЕ

• У 1/3 больных наблюдается положительный эффект после при­ема пиридоксина:

• 6% раствор 5-8 мл/сутки внутримышечно

• Пиридоксальфосфат 30-40 мг/сутки внутримышечно, 80-120 мг/сутки внутрь

• Для выведения железа: десферал 500 мг/сутки (3-6 раз в неделю) деферроксамин через 12 часов 40 мг/кг/день в течение 5-ти дней каждой недели.

ИДИОПАТИЧЕСКАЯ ПРИОБРЕТЕННАЯ АНЕМИЯ, СВЯЗАННАЯ С НАРУШЕНИЕМ СИНТЕЗА ГЕМА

• Впервые описана Бйоркманом и сочетается с гематологичес­кими находками, характерными для расстройства стволовых кроветворных клеток: (МПЗ и МДС).

• Заболевание клональной природы. Хромосомные нарушения обычно затрагивают 5, 11 и 20 хромосомы и характеризуются в 50 % случаев делецией, а также трисомией 8 и потерей Y-хромосомы у мужчин.

• Хромосомные нарушения обнаружены в мультипотентных стволовых клетках, в миелоидных клетках-предшественницах, либо только в эритроидных клетках предшественницах.

КЛИНИКА

• Приобретенная сидеробластная анемия появляется у людей среднего и старшего возраста.

• Жалобы на недомогание, слабость, сжимающие боли в облас­ти сердца.

• При осмотре у 1/3 пациентов наблюдается гепатоспленоме­галия.

• При пополнении запасов железа (обычно после трансфузий эритроцитарной массы) симптомы и лабораторные данные, от­ражающие печеночную недостаточность, усиливаются.

ЛАБОРАТОРНЫЕ ПРИЗНАКИ

• Анемия умеренная, нормоцитарная или макроцитарная, МСНС нормален или слегка снижен, но в крови встречаются популяции гипохромных эритроцитов.

• Характерна базофильная пунктация в гипохромных эритро­цитах.

• Количество лейкоцитов, тромбоцитов в норме; лейкопения и тромбоцитопения обычно обнаруживаются с другими морфо­логическими находками, характерными для МДС. Обнаружи­вается патологическая морфология лейкоцитов: псевдопель­геровская аномалия. Лейкоцитоз и тромбоцитоз встречаются при преобладании миелопролиферативного клона клеток.

• Костный мозг: эритроидная гиперплазия. Отличие от эритролейкемии: потеря pas-позитивного материала в эритроблас­тах. Умеренные мегалобластоидные находки. Костномозговой гемосидерин в виде кольцевых сидеробластов (15-100 % эритробластов).

• Насыщение трансферрина повышено и у 1/3 больных превы­шает 90 %.

• Депозиты железа в печени, но функция печени не нарушена.

• Концентрация сывороточного железа повышена.

• Характерным изменением является умеренное повышение СЭП до 3000 мг/л при норме 200-650 мг/л.

ЛЕЧЕНИЕ И ПРОГНОЗ

• Пиридоксин 50-200 мг/сутки.

• Большие дозы андрогенов: 50-300 мг оксиметанола в день.

• При концентрации железа выше 500 мг/мл и повышении насы­щения трансферрина лечение направлено на устранение пере­грузки железом.

• При проведении трансфузий эритроцитарной массы у боль­ных с тяжелой анемией, после введения каждых 20 единиц мас­сы необходимо назначение деферроксамина.

ВТОРИЧНАЯ ПИРИДОКСИНДЕФИЦИТНАЯ АНЕМИЯ

Возникает вследствие употребления определенных лекарствен­ных препаратов, алкоголя, при дефиците меди, гипотермии, отравлении свинцом.

• Анемия при употреблении алкоголя возникает вследствие не­скольких причин:

• прямое токсическое действие этанола на синтез гема;

• ингибиция синтеза глобина в ретикулоцитах. Снижение активности АЛА дегидрогеназы с увеличением концен­трации цинка.

• снижение активности эритроцитарной уропорфириноген декарбоксилазы и лейкоцитарной копропорфириноген-оксидазы и феррохелатазы. Активность АЛА синтетазы и ПБГ диаминазы повышена.

• патология метаболизма витамина В6.

ЛАБОРАТОРНЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ

• Кровь: концентрация Hb в пределах 60-100 г/л, MCV и цвето­вой показатель нормальны или повышены. Характерно появ­ление как гипохромных, так и нормохромных циркулирующих эритроцитов с транзиторными сидеробластическими измене­ниями.

• Костный мозг: у 1/3 больных — наличие сидеробластов в КМ. Повышенные запасы костномозгового железа.

• После отмены алкоголя нормализация состава крови проис­ходит в течение 2-х недель.

ЛЕКАРСТВЕННО-ИНДУЦИРОВАННАЯ ПИРИДОКСИНДЕФИЦИТНАЯ АНЕМИЯ

• Отдельные лекарственные препараты (изониазид) участвуют в метаболизме витамина В6. Так, при лечении туберкулеза изо­ниазид взаимодействует с пиридоксалем, образуя изоникотиновый гидразид-пиридоксаль, который выводится с мочой. По­теря пиридоксальфосфата снижает синтез АЛА и таким об­разом и образование гема.

• Анемия возникает через 1-10 месяцев после прекращения ле­чения.

• Кровь: анемия обычно умеренно тяжелая, характеризуется на­личием двух морфологических популяций (гипохромных и нормохромных) эритроцитов в мазках крови, и микроцитозом.

• Костный мозг: наличие кольцевых сидеробластов.

• Концентрация витамина В6 в сыворотке на нижней границе нормы.

• Лечение: анемия обычно исчезает после уменьшения дозы про­тивотуберкулезного препарата или при назначении больших доз витамина В6.

ЛЕВОМИЦЕТИН

• При применении левомицетина развивается дозо-зависимая об­ратимая гематологическая токсичность, проявляющаяся зна­чительной супрессией эритропоэза и появлением патологичес­ких кольцевых сидеробластов в КМ.

• Патогенез: терапевтическая концентрация левомицетина (10 мг/мл) ингибирует синтез митохондриальных мембран­ных протеинов, таких как цитохром А+а³ и В, что приводит к угнетению митохондриального дыхания.

• Как следствие, происходит нарушение продукции гема при сни­женной активности АЛА синтетазы.

• Кровь: ретикулоцитопения, увеличение концентрации сыво­роточного железа, морфологическая картина сидеробластной анемии.

• Расстройства эритроидного синтеза гема без наличия кольце­вых сидеробластов в КМ наблюдается при свинцовом отрав­лении (глава 31).