26. Криопатический гемолитический синдром

Вызывается ауто-АТ, которые реагируют с эритоцитами боль­ного при температуре ниже 37°С (обычно ниже 32°С).

• Различают два типа «холодовых» AT: холодовые агглютинины и AT Доната-Ландштейнера.

• Клиническая картина анемии зависит от типа AT, взаимодей­ствующих с эритроцитами, но при обоих типах AT большую роль в деструкции эритроцитов играет система комплемента.

ГЕМОЛИТИЧЕСКАЯ АНЕМИЯ С ПОЛНЫМИ ХОЛОДОВЫМИ АГГЛЮТИНИНАМИ

• Холодовые агглютинины относятся к IgM-AT и агглютиниру­ют эритроциты при температуре 0-5°С. Комплемент фиксиру­ется на эритроцитах при более высокой температуре.

• При данном заболевании в организме больного присутствуют моноклональные IgM-холодовые агглютинины, которые связа­ны с моноклональной гаммапатией.

• Различают две формы заболевания: первичную хроническую гемолитическую анемию с холодовыми агглютининами (с на­личием моноклоновых холодовых AT) и вторичную гемоли­тическую анемию с наличием поликлоновых холодовых анти-АТ.

• Заболевания, при которых могут образовываться холодовые аг­глютинины перечислены в таблице 26.1.

• Первичный синдром обычно возникает у лиц старше 50 лет.

• У некоторых больных на фоне гемолитической анемии с полны­ми холодовыми агглютининами развивается лимфопролифера­тивный синдром (макроглобулинемия Вальденстрема).

Таблица 26.1

Заболевания, протекающие с образованием холодовых агглютининов

Поликлоновые холодовые агглютинины

Инфекционный мононуклеоз

Цитомегаловирусные инфекции

Инфекционный паротит

Подострый бактериальный эндокардит

Сифилис

Трипаносомоз

Малярия

Коллагеновые и болезни иммунных комплексов

Ангиоиммунобластная лимфаденопатия

Моноклоновые холодовые агглютинины

Хроническая гемолитическая анемия с холодовыми AT

Макроглобулинемия

Вальденстрема

Лимфомы

Хроническая лимфатическая лейкемия

Саркома Капоши

Миеломная болезнь

ПАТОГЕНЕЗ

• Холодовые агглютинины имеют специфичность против I/i-антигенов, которые прочно фиксируются на эритроцитах и слабо на неонатальных эритроцитах. I/i-антигены обладают свойства­ми лейкоплазменных рецепторов, которые ведут к нарушению антигенной презентации, вследствие чего происходит образо­вание ауто-АТ.

• У здоровых лиц холодовые агглютинины присутствуют в низ­ком титре (менее, чем 1:32). Транзиторная гиперпродукция не­клональных AT наблюдается в период реконвалесценции при вирусных инфекционных заболеваниях.

• При В-клеточных лимфомах холодовые ауто-АТ могут проду­цировать малигнизированные клетки.

• Холодовые агглютинины присоединяют эритроциты к эндотелию сосудов, нарушая микроциркуляцию и вызывая акроцианоз.

• Патогенез заболевания состоит в способности AT фиксировать комплемент, конкурентная агглютинация для этого процесса не требуется.

• Эритроциты повреждаются как вследствие прямого лизиса, так и путем фагоцитоза их макрофагами:

• прямой лизис вызывается МАК, который образуется пос­ле последовательной активации компонентов комплемен­та; однако тяжелый внутрисосудистый гемолиз, опосредо­ванный комплементом, встречается редко.

• наиболее часто гемолиз отмечается после фиксации ком­понентов комплемента C3b и С4b к рецепторам на поверх­ности эритроцита, в результате чего они легко фагоцити­руются макрофагами, либо могут быть возвращены в цир­куляцию, но уже с уменьшенной клеточной поверхностью (сфероциты).

• Возвращенные в циркуляцию эритроциты окутаны неактивным фрагментом комплемента C3dq, который защищает эритроци­ты от дальнейшей фиксации комплемента и разрушения, но на­личие на поверхности эритроцита этого компонента комплемен­та обусловливает позитивный ПАТ.

• Холодовые агглютинины реагируют с другими клетками кро­ви, экспрессирующими I/i или I/i подобные поверхностные ан­тигены: В-, Т-лимфоцитами, сегментоядерными нейтрофилами, моноцитами, макрофагами, тромбоцитами.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

• Гемолиз, обусловленный холодовыми агглютининами, встречает­ся в 10-30 % всех случаев АИГА.

• Гемолиз обычно хронический, но при воздействии низкой темпе­ратуры может наблюдаться острый процесс.

• Начало заболевания постепенное с жалобами на слабость, недо­могание, понижение трудоспособности, непереносимость холода.

• Часто наблюдаются трофические поражения дистальных отделов нижних конечностей, однако некрозы нехарактерны.

• После воздействия низкой температуры наблюдается акроциа­ноз, затем побледнение пальцев рук и ног, мочек ушей, кончика носа, появляется боль в конечностях.

• Спленомегалия наблюдается редко.

• Кровь: умеренная нормохромная анемия, сфероцитоз, ретику­лоцитоз. Количество лейкоцитов и тромбоцитов обычно в норме. но может быть снижено.

• Агглютинация эритроцитов наступает сразу во время приготов­ления мазка крови, поэтому после окраски мазка регистриру­ются агглютинаты эритроцитов (глава 1). При морфологичес­ком исследовании эритроцитов выявляют сфероцитоз и поли­хромазию.

ГЕТЕРОИММУННАЯ ФОРМА ГЕМОЛИТИЧЕСКОЙ АНЕМИИ С ХОЛОДОВЫМИ АНТИТЕЛАМИ

• Клинически значимый гемолиз наблюдается как эпизод при ви­русных и бактериальных инфекциях (табл. 26.1).

ДИАГНОЗ

• Уровни Hb и Ht отражают степень гемолиза, который обычно связан с сезонными факторами.

• Сочетание умеренной анемии, гемолиза, резко ускоренной СОЭ, синдрома Рейно, дисгаммаглобулинемии, затруднений при оп­ределении групп крови, агглютинации эритроцитов в мазках крови свидетельствует в пользу холодовой гемагглютининовой болезни.

СЕРОЛОГИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

• При выраженном гемолизе титр холодовых агглютининов ко­леблется от 1:1000 до 1:1000000, но при обычном течении болез­ни составляет 1:30000.

• При наличии инфекции титр холодовых агглютининов обычно ниже (1:4000) даже при наличии гемолиза.

• Титр агглютининов повышается при снижении температуры.

• Прямой антиглобулиновый тест положителен и является специ­фичным для компонентов комплемента.

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНЫЙ ДИАГНОЗ

• При наличии вазо-окклюзионных симптомов необходимо ис­ключить синдром Рейно или криоглобулинемию.

• Лекарственно-индуцированный гемолиз: обычно низкий титр холодовых агглютининов; ПАТ может быть положителен толь­ко для комплемента.

• Смешанный тип аутоиммунного гемолиза может наблюдаться в сочетании с положительным ПАТ и увеличением титра холо­довых агглютининов.

• Эпизоды гемолиза могут наблюдаться при пароксизмальной хо­лодовой гемоглобинурии, пароксизмальной ночной гемоглоби­нурии и маршевой гемоглобинурии.

ТЕРАПИЯ, ТЕЧЕНИЕ, ПРОГНОЗ

• Единственным адекватным методом лечения больных при уме­ренной анемии является согревание пациента.

• При более тяжелом течении заболевания положительный эффект наступает после применения цитостатических препаратов: хлорбутин 2,5-5 мг/сутки циклофосфан 400 мг/ через день или их комбинаций с ГК препаратами: циклофосфан 250 мг в день в течение 4-х дней преднизолон 100 мг в день в течение 4-х дней курс 2-3 недели или циклофосфан 1000 мг внутривенно преднизолон 500 мг внутривенно

1 раз в неделю в течение 2-3 недель

• Спленэктомия и ГК неэффективны, хотя высокие дозы гормо­нов вызывают положительный эффект при тяжелом гемолизе.

• Показан плазмаферез.

• Гемолиз при постинфекционном синдроме не требует терапии и разрешается в течение нескольких недель.

ПАРОКСИЗМАЛЬНАЯ ХОЛОДОВАЯ ГЕМОГЛОБИНУРИЯ (ПХГ)

Редкая форма гемолитической анемии, характеризующаяся воз­вратным массивным гемолизом после воздействия низких темпе­ратур.

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ

• Антитела Доната-Ландштейнера относятся к классу 7S IgG-AT и являются очень сильными лизинами даже в крайне низких кон­центрациях. Их часто называют «бифазными», потому что пос­ле воздействия холода, а затем последующего согревания появля­ются AT Доната-Ландштейнера, ведущие к значительному ли­зису.

• Антитела Доната-Ландштейнера присоединяются к эритроци­там наиболее активно при температуре ниже 15°С, максималь­ный гемолиз появляется только при присоединении комплемен­та в холодовую фазу. Компонентом комплемента, участвующем в лизисе, является 1ISC1q. Этот компонент фиксируется на кле­точной поверхности эритроцита в присутствии AT, затем про­исходит фиксация С1r и C1q компонентов комплемента в при­сутствии Са²⁺ В течение тепловой фазы наблюдается активация компонентов комплемента, образование мембранатакующего комплекса (С5-9) и лизис эритроцитов.

КЛИНИКА

• Классическая ПХГ является крайне редкой формой гемолити­ческой анемии. Наиболее часто наблюдается острый транзитор­ный синдром у :

• детей с респираторными заболеваниями,

• больных с вирусными инфекциями: корь, паротит, инфек­ционный мононуклеоз,

• больных сифилисом.

• После переохлаждения наблюдается продромальный период: боль в спине и ногах, головная боль, недомогание. Системные расстройства обычно появляются через некоторое время после воздействия низкой температуры (колебания от нескольких ми­нут до 8 часов у различных больных). Появляются зуд и боль в спине, животе, головная боль, тошнота, диарея. Появляется тем­ная, почти черная моча.

• Сразу после острого гемолиза или через некоторое время мож­но обнаружить иктеричность кожи и склер, увеличение разме­ров печени и селезенки.

ДИАГНОСТИКА

• Кровь: гематологические изменения, характерные для острого внутрисосудистого гемолиза, тяжесть которых зависит от ин­тенсивности патологического процесса.

• Уровень Hb в острую фазу снижен до 50,0 г/л, плазма красного цвета с увеличенным содержанием гаптоглобина и сывороточ­ного Hb. В плазме — появление метгемоглобина и прямого били­рубина.

• Моча: увеличение содержания Hb и метгемоглобина, которые окрашивают мочу в темно-красный, коричневый и даже черный цвет.

• Серологические тесты: при использовании комплемент-специ­фической сыворотки во время острой фазы заболевания наблю­дается позитивный ПАТ.

• Антитела Доната-Ландштейнера со специфичностью к Rh-антигену редко присутствуют в сыворотке в высоком титре, одна­ко выполнение непрямого антиглобулинового теста, может по­казать присутствие в сыворотке больного холодовых AT.

• Быстрая диагностика может быть выполнена при использова­нии теста Доната-Ландштейнера или одной из его модифика­ций. Этот тест основан на бифазной природе реакции и показы­вает гемолиз образца крови, охлажденного на льду и затем на­гретого до 37°С.

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНЫЙ ДИАГНОЗ

• Проводится между ПХГ и гемолитической анемией с холодо­выми агглютининами. Основан на характерных особенностях AT. В острую фазу обычно происходит снижение содержания сывороточного комплемента.

ЛЕЧЕНИЕ

• Патогенетическим методом лечения является полное исключе­ние воздействия низких температур.

• Лечение основных заболеваний, при которых может возникнуть ПХГ.

• При кожных проявлениях ПХГ назначение антигистаминных препаратов.

• Гемолиз, вызванный AT Доната-Ландштейнера, является обыч­но самоизлечивающимся с быстрым и полным выздоровлением.

• Лечение проводится только при обострении заболевания, особенно, когда концентрация Hb падает до низкого уровня.

• Трансфузии эритроцитарной массы необходимы у 50 % боль­ных.