21. Строение hla системы

HLA – система – система генов и кодируемых ими антигенов, участвующих в ряде биологических процессов:

• распознавание своего и чужого (противоопухолевый, противоинфекционный, трансплантационный иммунитет)

• обеспечение межклеточных взаимодействий

• генетический контроль иммунного ответа

• генетический контроль активности системы комплемента и др. систем (регуляция специфического и неспецифического иммунного ответа)

• обеспечение предрасположенности к различным заболеваниям (онкологические, аутоиммунные, и др.; считают, что связано со многими заболеваниями).

Основные особенности HLA.

1. Крайне выраженный полиморфизм (около 700 аллельных вариантов).

2. HLA АГ обеспечивают взаимодействие всех клеток организма, в том числе и клеток иммунной системы.

Строение. Комплекс HLA генов локализуется на коротком плече 6й аутосомной хромосомы, справа от центромеры, между геном, кодирующим гипоксалазу и мочевой пепсиноген 5, занимает примерно две сантиморганиды. В её пределах могут размещаться около 10⁵ – 10⁶ генов.

Гены кодирующие HLA.

Выделяют 4 класса:

1. А, В, С…

Е, F, H и др. – функция в настоящее время не установлена.

2. структуры D области

субклонусы D, DR, DQ, DP

...DN, DO – открыты недавно, функция не установлена.

3. кодируют компоненты комплемента

С2, С4а, С4b, BF (пропердиновый фактор)

А так же гены кодирующие цитокины ФНО - α и ФНО – β

Ферменты, участвующие в образовании гормонов

4. – активно изучаются

условно отнесены гены, связь которых с HLA системой нуждается в доказательстве.

Строение.

Гены I класса отличаются очень высоким полиморфизмом.

Для гена А известно более 60 аллельных вариантов

Для В –136

Для С – 38

Гены HLA - I ответственны за образование тяжёлой цепи α антигенов I класса.

Антигены I класса присутствуют практически на всех клетках организма за исключением ранних эмбриональных клеток, эритроцитах, клетках ворсинчатого трофобласта.

В наибольшем количестве HLA - I представлены на лимфоцитах, клетках эпителия и эндотелия. На лимфоцитах их плотность максимальна – до 7000 на 1 клетку (около 1% поверхности).

Экспрессия HLA - I усиливается под влиянием ряда цитокинов (в первую очередь интерферон). В биохимическом отношении – представляют длинный белок, образованный α и β цепями. Цепи α – продукт генов I класса и состоят из трёх доменов α₁, α₂, α₃ имеются трансмембранный и плазматический участки. С доменом α₃ не ковалентно связана β цепь с β₂ микроглобулином, не кодируемым HLA, поэтому вариабельность обусловлена α цепями.

Биологическая функция – обеспечение взаимодействия клеток и полноценного иммунного ответа.

HLA - I – маркёры своего, т.е. клетки несущие эти молекулы в норме не лизируются цитотоксическими лимфоцитами.

HLA - I могут выступать в качестве рецепторов для чужеродных антигенов, важны при иммунном ответе.

В процессе иммунного ответа HLA - I принадлежит ведущая роль во взаимодействии между клеткой эффектором и клеткой мишенью.

Гены и АГ HLA – II.

Им так же присущ полиморфизм.

Ответственны за синтез как α так и β цепей АГ данного класса. Причём высокий полиморфизм обеспечивают β цепи. Генов β цепи HLA – DR – 137 вариантов, а α только два.

АГ HLA - II в основном присутствуют на АГ представляющих клетках (дендритные клетки, макрофаги, лимфоциты), на ряде активированных клеток (Т-лимфоциты, эндотелиальные, эпителиальные, тучные и др. клетки). Экспрессия HLA - II усиливается под действием γ – ИНФ и подавляется в частности простагландином Е₂.

Строение АГ.

Молекула – гетеродимер, состоящий из α и β цепей, не ковалентно связанных с между собой α₁α₂ и β₁β₂ в каждой цепи различают:

• внеклеточную часть

• трансмембранную часть

• цитоплазматическую часть

всё это позволяет говорить об общности эволюции генома HLA АГ, как о наиболее древнем механизме, чем распознавание с помощью АТ.

HLA – II обеспечивают взаимодействие иммунокомпетентных клеток, опосредуют кооперацию Т и В лимфоцитов и макрофагов в иммунном ответе (трёх клеточная кооперация). Играет решающее значение в реакциях трансплантационного иммунитета, супрессии гуморального и клеточного иммунного ответа. В основном HLA – II связаны гены, контролирующие интенсивность иммунного ответа IR гены.

Однако в процессе иммунного ответа прослеживается тесная взаимосвязь HLA - I и HLA - II (сцепление IR с HLA генов). С ними обусловлены многие случаи ассоциирующие разнообразные патологии с определённым HLA гаплотипом.