Клинико-фармакологическая характеристика препаратов, используемых для лечения язвенной болезни

Классификация противоязвенных средств

I. Базисные препараты

1. Антисекреторные средства.

2. Антациды.

3. Гастропротекторы.

II. Средства эрадикации helicobacter pylori

1. Антибиотики.

2. Другие противомикробные средства.

3. Коллоидный висмут.

Вспомогательные препараты

1. Спазмолитики миотропные.

2. Прокипетические препараты.

3. Стимуляторы регенерации и пролиферации.

4. Психотропные средства.

Антисекреторные средства

• Ингибиторы протонной помпы: Омепразол, Ланзопразол,

Пантопразол.

Н₂-гистаминоблокаторы: Циметидин, Ранитидин, Фимотидин, Низатидин, Poкcаmuдuн.

М-холииолитики:

- селективные (М₁-холинолитики) - Пипензепин, Телензепин.

- неселективные - Атропина сульфат, Метоциний иодид, Платифиллин.

• Другие средства: Проглумид, Ацетазололшд, Октреотид,

Холецистокинин, Панкреозимин, Даларгин и пр.

Регуляторные механизмы кислой секреции желудка связаны с фун­кционированием гастриновых, ацетилхолиновых и гистаминовых ре­цепторов, расположенных на базолатеральной мембране обкладочной клетки. Гистамин является центральным медиатором секреции кислоты - через гистаминовые рецепторы в значительной мере опосредуются регуляторные воздействия гасгрина и ацетилхолина. Энергозависимый процесс секреции водородных ионов в просвет желудка связан с функционированием фермента Н⁺-К⁺-АТФ-азы. Суще­ствующие антисекреторные средства могут воздействовать на лю­бой из указанных механизмов регуляции.

Протоппая помпа (Н-К-АТФ-аза) - фермент, располагающийся у апикальной мембраны обкладочных клеток, он обеспечивает конечный этап секреции соляной кислоты поступление ионов водорода в просвет желудка в обмен на ионы калия.

Лекарства, блокирующие этот процесс (бензимидазолы), являются самыми эффективными средствами подавления кислой секреции же­лудка. По своим химическим свойствам ингибиторы протонной пом­пы (ИПП) являются слабыми азотистыми основаниями, легко диффундирующими в кислую среду секреторных канальцев париеталь­ных клеток. Там они активируются и прочно связываются с SH-группами центра протонного насоса, необратимо ингибируя фермент. В результате этого взаимодействия происходит выраженное (до ахлоргидрии) и длительное (до суток и более) yгнетение секреции ионов водорода. Прием средней терапевтической дозы омепразола подавляет кислотовыделение в желудке на 80-98%, при этом, независимо от природы раздражителя блокируется не только базальная, но и стимулированная продукция кислоты. Лекарство быстро элиминируется, но его антисекреторный эффект сохраняется долго, через сутки торможение секреции составляет половину от максимального, а полное восстановление кислотной продукции наступает на 3-4 день.

Полезным свойством ИПП является угнетающее действие на НР. Этот эффект частично объясняется подавлением кислой секреции и из­быточным ощелачиванием антрального отдела желудка, нарушающим жизнедеятельность бактерии, нуждающихся в кислой среде. Бензими­дазолы ингибируют уреазу и одну из АТФ-аз бактерии, стимулиpуют функциональную активность нейтрофилов. Из-за выраженного сниже­ния кислотности замедляется разрушение многих антибиотиков и эндогенных секреторных иммуноглобулинов, воздействующих на НР.

ИПП угнетают активность цитохрома P-450 в печени, что приводит к торможению метаболизма ряда лекарственных препаратов, что необходимо учитывать при их совместном использовании. Длительное применение ИПП может сопровождаться гипер­плазией энтерохромаффинных клеток с гипергастринемией, при­водить к развитию атрофических изменений слизистой оболочки желудка. В силу этого длительное лечение данными препаратами требует веских показаний и определенной осторожности. Крат­косрочное их применение сравнимо по безопасности с аналогич­ным курсом Н₂-гистаминоблокаторов.

Бензимидазолы быстро выводятся из организма (80% омепразола - в неизмененном виде с мочой), обладают низкой токсичностью, имеют широкий терапевтический диапазон, поэтому, как правило, не требуют специального подбора доз у пожилых людей и при нару­шениях функции печени или почек. Они хорошо переносятся, побоч­ные явления (головная боль, головокружения, диспептические рас­стройства, кожная сыпь, зуд и пр.) возникают редко.

Противопоказания к использованию ИПП, за исключением индивидуальной непереносимости, отсутствуют. Однако при беремен­ности и лактации, а также детям они назначаются только по жизнен­ным показаниям.

Показаниями к применению ИПП являются ЯБ желудка и двенадцатиперстной кишки (язвы, ассоциированные с HP, резистентные к лечению другими средствами), синдром Золлингера-Эллисона (препарат выбора) и рефлюкс-эзофагит.

ИПП имеют ряд преимуществ перед другими антисекреторными средствами: выраженное и устойчивое подавление кислой секреции (в отличие от Н₂-гистаминоблокаторов эффективно подавляют сти­мулированную секрецию желудка); продолжительное действие (24 ч);

Хеликоцидное действие: более быстрое, чем при лечении Н2-гистаминоблокаторами, рубцевание язв: отсутствие синдрома отмены и раз­вития толерантности при длительном лечении; хорошая переноси­мость и низкая токсичность. К недостаткам ИПП относятся потен­циальная опасность длительного применения и нежелательное взаи­модействие с другими препаратами (не у всех представителей).

Oмеnpaзoл (зероцид, лосек, омез, омепрол, opmанoл, осид, эрозид)

При пероральном приеме начинает действовать через 0,5-1 ч, пик дей­ствия - через 1,5-2 ч, его продолжительность - 24 ч. Кислотопродукция возвращается к исходному уровню в течение 3-4 дней после окончания терапии. Обычно назначается один раз в сутки, утром, натощак (за полчаса до еды). Применяется при обострении ЯБ и рефлюкс-эзофагите и начальной дозе 1 капс. (20 мг) в сутки. При резистентности к лечению другими противоязвенными средствами - по 40 мг/сут на один прием. При синдроме Золлиигера-Эллнсона начальная доза составляет 60 мг/сут однократно, при необходимости она увеличивается до (80-120 мг/сут (в 2 приема). Возможно парентеральное введение препара­та в дозе 40 мг/сут в/в капельно (за 20-30 мин). Препарат может замедлять выведение бензодиазепинов (диазепам), варфарина, нифедипина, карбамазенина, фенитоина и др., что иногда требует уменьшения их доз.

Ланзопразол (ланзап)

Начинает действовать через 0,5-1 час, пик действия - через 1,5-2 ч, его продолжительность - 24 ч. Режим приема аналогичен таковому у омепразола. Назначают в дозе 30 мг/сут (до 60 мг/сут) на 1 прием утром нато­щак: при язве двепадцатиперстной кишки и стрессовых язвах - в течение 2-4 нед. при язве желудка и рефлюкс-эзофагите - в течение 4-8 нед. Лекар­ство активно метаболизируется печенью, у больных с циррозом печени и пожилых людей выведение препарата замедляется. Есть сведения об от­носительной безопасности длительного (до 3 лет) приема.

Пантопразол

Паптопразол по эффективности примерно эквивалентен омепразолу, но не взаимодействует с другими лекарствами, так как его ме­таболизм не связан с окислением цитохромом Р-450. Средние лечеб­ные дозы - 40 мг в сутки.

Н₂-гистаминоблокаторы - обратимые и высокоселективные ан­тагонисты Н₂-рецепторов гистамина, широко представленных в па­риетальных клетках желудка. Препараты подавляют базальную и, и меньшей степени, стимулированную гистамином, гастрином или ацетилхолином секрецию соляной кислоты, снижают объем желудоч­ного секрета и активность пепсина (за счет падения рН). В терапев­тических концентрациях не оказывают существенного воздействия на Н₂-рецепторы других тканей (сердце, тучные клетки, мозг) и не угнетают секреции в других отделах желудочно-кишечного тракта. Есть сведения, что Н₂-блокаторы стимулируют выработку простагландииа Е₂ и гликопротеинов слизистой оболочкой желудка, прояв­ляя таким образом гастропротективные свойства.

Широко используются 5 поколений Н₂-гистаминоблокаторов:

1 - циметидин, 2 - ранитидин, 3 - фамотидин, 4 - низатидинн, 5 - роксатидин. Они существенно различаются по активности: с учетом эквимолярной дозы ранитидин в 5-12 раз, а фамотидин - в 30-60 раз силь­нее циметидина. Период полуныведения Н₂-гистамииоблокаторов не превышает 2-3,5 ч, однако, блaгодаря широкому терапевтическому диапазону средняя доза при однократном приеме обеспечивает дли­тельность действия до 12 ч (8 ч для циметидина). Поэтому для устой­чивого подавления желудочной секреции данные лекарства следует принимать 2 раза в сутки. Вместе с тем при ЯБ двенадцатиперстной кишки равноэффективен однократный прием всей суточной дозы перед сном, поскольку наибольшее значение здесь имеет ночная гиперсекреция желудочного сока. Средние суточные дозы - 800 мг циметидина, 300 мг ранитидина, 40 мг фамотидпиа. 300 мг низатидина и 150 мг роксатидина. Для поддерживающего лечения достаточно половины суточной дозы. При одновременном применении с антацидами, уменьшающими всасывание Н₂-гистаминоблокаторов, меж­ду приемом лекарств необходим перерыв не менее 2 ч (исключение составляет роксатиднн).

Длительное лечение Н₂-гисгамипоблокаторами (5-7 лет) безопас­но и эффективно, однако у ряда пациентов со временем развивается толерантность к их действию, а у некоторого пациентов (чаще у ку­рильщиков и пожилых) к ним исходно наблюдается рефрактериость. Отмену антагонистов Н₂-рецепторов гистамина рекомендуется про­водить постепенно, ввиду возможности феномена “рикошета” обо­стрения симптомов болезни, связанною с реактивным усилением кислой секреции.

Н₂-гистаминоблокаторы хорошо переносятся, побочные эффек­ты возникают только у 1 -2% больных и наиболее выражены у препа­рата 1 поколения, циметидина. Самыми частыми являются диарея, головокружение, сонливость, головная боль и сыпь. Могут возни­кать токсические поражения печени (холестаз, гепатит), гематологи­ческие расстройства (лейко- и тромбоцитопения, аутоиммунная гемолитическая анемия, панцитопения), нарушения сознания у пожи­лых людей. Большинство этих осложнений ликвидируется с отменой препарата. При внутривенном введении могут наблюдаться брадикардия. АВ-блокада, связанные с действием на Н₂-рецепторы гиста­мина в сердце. Циметидин обладает антиандрогеннои активностью, длительный прием этого препарата (более 8 нед) может привести к появлению гинекомастии, снижению потенции у мужчин и галакторее у женщин, крайне редко эти явления могут отмечаться при использовании других препаратов.

Пересканировать стр.298-299

Низатидин (аксид)

Ускоряет эвакуацию из желудка за счет слабого сопутствующего антихолинэстеразного действия. Начало действия через 0,5-1 ч, пик действия - через 1-3 ч, его длительность 10-12 ч. Для лечения ЯБ назначают по 150 мг 2 раза в сутки, независимо от приема пищи, или 300 мг на ночь. При дробном в/в введении доза составляет 100 мг капельно (за 15 мин) 3 раза в сутки, скорость непрерывного в/в вве­дения (для поддержания состояния ахлоргидрии рН > 4,0) состав­ляет 10 мг/ч. Суточная доза может быть увеличена до 480 мг. При нарушении функции почек выведение препарата может резко замедлиться (!). При снижении клиренса креатинина до 50-20 мл/мин мак­симальная лечебная доза составляет 120-150 мг/сутки, поддержива­ющая - 150 мг через день, при клиренсе менее 20 мл/мин - 75 мг/сутки и 150 мг каждые три дня, соответственно.

Рокситидин (роксан)

Начинает действовать через 0.5-1 ч, пик действия - через 2 ч, его длительность - 12-24 ч (в зависимости от дозы). Для лечения ЯБ пре­парат назначают по 75 мг 2 раза в сутки, независимо от приема пищи, или по 150 мг вечером. При клиренсе креатинина 50-20 мл его при­меняют в дозе 75 мг/сутки, при меньшем клиренсе - по 75 мг 1 раз в два дня. Его можно принимать одновременно с антацидами. С осто­рожностью препарат используется при заболеваниях печени.

M-xoлинолитики - вещества, блокирующие мускариновые рецепто­ры ацетилхолина. Одна из важных функции М-холинорецепторов - пе­редача парасимпатических нервных влияний на эффекторные органы, в частности, стимулирующих воздействия блуждающего нерва на сек­реторную и моторную функции пищеварительной системы. Типичный представитель этой группы препаратов, атропин, угнетает секрецию и моторную активность пищеварительного тракта, в результате чего снижается объем и кислотность желудочного сока. замедляется опорожне­ние желудка, разрешаются спазмы. Эти свойства лежат в основе лечеб­ного эффекта при ЯБ. Вместе с тем воздействие на рецепторы других тканей вызывает ряд побочных эффектов; сухость во рту (угнетение слюновыделения), нарушения зрения (паралич аккомодации), мидриаз, тахикардия, повышение внутриглазного давления при глаукоме, задерж­ка мочи у лице аденомой простаты, психические нарушения.

С появлением более эффективных и избирательных противоязвенных антисекреторных средств неселективные М-холинолитики (атро­пин, метацин) утратили ведущую роль, однако и сейчас они могут ис­пользоваться для купирования выраженных болей, так как сочетают в себе антисекреторный и мощный спазмолитический эффект.

Лучшие перспективы имеют селективные М₁-холинолитики из груп­пы пирензенина, избирательно блокирующие пресинаптические М-холинорецепторы окончаний блуждающего нерва. Их антисекреторное действие не сопровождаемся существенным влиянием на холино­рецепторы слюнных желез, глаз, сердца, бронхов и других органов, они не проникают через гематоэнцефалический барьер. По своей антисекреторной активности М₁-холинолитики уступают Н₂-гистаминоблокаторам, однако их положительной стороной является способ­ность снижать тонус гладких мышц желудка. Побочные действия - сухость во рту, нарушение аккомодации, диарея. С осторожностью назначают М₁-холинолитики больным глаукомой, аденомой предста­тельной железы, пациентам с затрудненным мочеиспусканием, лабиль­ным АД. Противопоказаны в нервом триместре беременности.

Показаниями к применению М₁-холинолитиков являются ЯБ же­лудка и двенадцатиперстной кишки (лечение и профилактика), ме­дикаментозные эрозивно-язвенные поражения гастродуоденальной зоны, неязвеная диспепсия, рефлюкс-эзофагит.

Преимущества М₁-холинолитиков перед другими антисекреторными средствами определяются сочетанием антисекреторных свойств и мягкого спазмолитического действия, безопасностью при длитель­ном лечении, отсутствием синдрома “отмены” и взаимодействия с другими препаратами. Их недостатками являются меньшая, чем у ИПП и Н₂-гистаминоблокаторов эффективность, ограниченное (из-за возможности побочных явлений) использование у пожилых лю­дей. менее удобный режим приема (2-3 раза в сутки).

Пирензепин (гастрил, гастроцепин, гастропин, пирен)

При пероральном приеме оказывает максимальный эффект через 3-4 ч. Действие его длится около 12 ч. Препарат назначают внутрь по 50 мг 2-3 раза в день за 30 мин до еды, при в/м или в/в введении - по 5-10 мг 2-3 раза в сутки. Максимальная доза - 200 мг/сут.

Другие антисекреторные средства включают достаточно широ­кую группу препаратов; проглумид - блокатор рецепторов гастрина, ацетазоламид (диакарб) на, ацетазоламид (диакарб) - ингибитор карбоангидразы, октреотид (сандостатин) - синтетический аналог соматостатина, гастроин-тестинальные пептиды-секретин, холецистокин, панкреозимин, опиоидоподобное вещество даларгин. По эффективности, переносимос­ти и удобству применения эти лекарства не имеют существенных преимуществ перед основными группами антисекреторных средств.