Лекция

1. Патохимическая стадия анафилаксии.

Ранняя фаза.

Поздняя фаза анафилаксии и её патогенез

2. Разнообразие анафилактических реакций.

3. Анафилаксия как результат несовершенной защиты

4. Иммунологические взаимоотношения матери и плода

5. Цитотоксические реакции

6. Разнообразие деструктивных цитотоксических реакций

7. Аутоиммунные гемоцитопении и иные аутоиммунные гематологические расстройства

Патохимическая стадия анафилаксии.

Ранняя фаза

Патохимическая стадия анафилаксии представлена ранней и поздней фазами.

Ранняя фаза является результатом реагин-зависимой дегрануляции СЛМ, СТМ и базофилов. Она развивается в пределах первого часа после разрешающего контакта с аллергеном.

Подробная характеристика многих медиаторов анафилаксии представлена

в разделе ≪Медиаторы иммунной системы≫.

Простагландиновый путь — преобладает в СТМ и начинается с того, что циклоксигеназа превращает арахидоновую кислоту в две циклические эндоперекиси, простагландины РgG-2 и РgН2. Эти простагландины модифицируются синтетазами в биологически активные простагландины

Рg D₂, Е₂, Рg F_2α, Pg I₂ (простациклин) и тромбоксан (TxA₂) А₂.Простагландин В₂ является уникальным продуктом мастоцитов, его не cинтезируют даже близкие к тучным клеткам базофилы. Он очень важен для сосудисто-секреторных изменений в раннюю стадию анафилаксии и не участвует в поздней фазе ответа (Р.С. Шеймс, Д. Эйделмен, 1997).

Простагландин Рg F_2α и тромбоксан А2 - потенциальные (но короткоживущие) констрикторы гладкой мускулатуры бронхов.

Простагландин Е₂ — расширяет бронхи.

Тромбоксан А₂ вызывает быструю агрегацию тромбоцитов и активирует коагуляцию.

Кроме того, члены семейства простагландинов усиливают активность слизистых желез и вязкость их секрета, склеивание тромбоцитов и угнетают экспрессию клейких молекул на эндотелиоцитах.

Лейкотриеновый путь преобладает в СЛМ. Липоксигеназа превращает арахидоновую кислоту в 5-НЕТЕ (гидропероксиэйкозотетраеновую кислоту), которая превращается в лейкотриен А₄ (цифра указывает на количество двойных связей в молекуле). Лейкотриен А₄ при добавлении воды превращается в лейкотриен В₄, а при добавлении глютатиона — в лейкотриен С₄. Отщепление глютаминовой кислоты превращает лейкотриен С₄ в лейкотриен D₄; отщепление глицина формирует из лейкотриена D₄ лейкотриен Е4.

Смесь лейкотриенов С4, Е4, D4 составляет медленно реагирующую субстанцию анафилаксии (МРСА): в сокращении мельчайших

воздухопроводящих путей бронхиального дерева лейкотриены действуют в 100-1000 раз сильнее, чем гистамин.

Лейкотриен В4 — мощный хемоаттрактант нейтрофилов. Лейкотриены С₄ и В₄ резко усиливают отделение слизи (слизь, содержащая лейкотриены, парализует личинки нематод и выводит их из организма).

Дополнительную информацию о липидных медиаторах аллергии можно найти в разделе ≪Липидные медиаторы влспаления≫.

В силу бронхолитического действия простагландина Е2 и бронхоспастического эффекта лейкотриенов, метаболиты двух основных линий превращения арахидоновой кислоты, до известной степени, альтернативны по своему действию на бронхи.

В обычных условиях это не проявляет себя, но у индивидов с конституционально пониженной активностью простагландинсинтетазы (а таких, по данным американских аллергологов, не менее 5% популяции) эти

взаимоотношения определяют развитие чрезвычайно интересного по своим механизмам и важного в дифференциально-диагностическом отношении синдрома непереносимости салицилатов (синдром Видоля).

Данный синдром проявляется приступами бронхоспазма и астмоподобного

кашля (экспираторной одышкой), наступающими после приема аспирина или любых салицилосодержащих препаратов.

Другие блокаторы простагландинсинтетазы (индометацин) также вызывают у

больных описанные явления. Диагностическое коварство данного синдрома заключается в том, что он часто трактуется врачами как анафилактическая бронхиальная астма или лекарственная аллергия, а поскольку салицилаты принимаются часто по поводу ОРВИ - ставится диагноз ≪инфекционно-аллергической астмы≫. Ситуация еще больше осложняется тем, что распро-

страненная пищевая добавка тартразин (компонент лимонадов, фруктовых конфет, леденцов, сухих кексов и печенья, естественная составная часть черной смородины, малины и некоторых сортов яблок) действует на больных аналогично салицилатам. Это порой ошибочно трактуется, как пищевая анафилактическая ≪аллергия на сладости или фрукты≫.

На деле салициловый астмоподобный синдром (синдром Видаля) – аллергоидная реакция, связанная с тем, что у лиц с конституционально сниженным уровнем продукции РГ Е₂ прием блокатора простагландинсинтетазы смещает арахидоновое равновесие в сторону гиперпродукции бронхоспастических липооксигеназных продуктов.

По данным М. Гершвина (1984) около 20% взрослых больных с диагнозом бронхиальная астма и не менее 2% детей-астматиков в США, фактически, имеют салицилатный аллергоидный синдром. Диагностике помогает частое сочетание этого нарушения, поражающего, в основном, пациентов мужского пола, с хроническим синуситом и аденоидами.

При анафилаксии продукция активных метаболитов арахидоновой кислоты дополнительно усиливается освобождаемым из мастоцитов простагландингенерирующим полипептидом и гистамином, что представляет элемент положительной обратной связи в развитии процесса.

Большое значение в патохимии анафилаксии принадлежит фактору активации тромбоцитов (1-алкил-2-ацетилглицеро-3-фосфохолин, ФАТ). Это самый мощный из известных активаторов тромбоцитов и нейтрофилов и активный констриктор гладких мышц. Считается, что он подключает к раз-

витию анафилаксии медиаторы тромбоцитов и нейтрофилов и играет центральную роль в таких проявлениях анафилаксии, как бронхиальные астматические приступы, коронароспазмы, волдырно-гиперемическая кожная реакция (см. также ≪Липидные медиаторы≫).

В ответе ранней фазы анафилаксии непременно участвуют и полипептидные медиаторы.

В последние годы установлено огромное значение мастоцитарных протеаз и эстераз в развитии анафилаксии и даже обнаружены специфические протеазы мастоцитов и базофилов — триптаза и химаза.

Триптаза — маркерный фермент мастоцитов, в которых сосредоточено 99% этой нейтральной протеазы. Еще 1% приходится на базофилы. Иммуноферментный метод определения содержания свободной триптазы в крови дает характеристику уровня активации мастоцитов (И.С. Гущин 1993). Триптаза лизирует С3-фрагмент комплемента, образующийся С3а пептид является анафилотоксином и вызывает вместе с С5а новую волну дегрануляции мастоцитов, активацию нейтрофилов и макрофагов, вазодилатацию, усиление экссудации и отек. Триптаза активирует кининовую систему, а через нее — сторожевую полисистему плазмы.

Базофилы крови выделяют при анафилаксии кинин-активирующую протеазу — аналог триптазы.

Химаза — химотрипсиноподобный фермент мастоцитов, является мощным усилителем экссудации, так как разрушает протеогликаны и увеличивает проницаемость сосудов и базальных мембран.

Показано выраженное стимулирующее действие химазы на продукцию бронхиальной слизи. Триптаза и химаза расщепляют вазоактивный интестинальный полипептид, лишая бронхи основного дилатирующего пептидного медиатора.

Это нарушает при анафилаксии нормальную регуляцию просвета бронхов

местными диффузными эндокринными клетками.

Мастоцитаро-базофильная эстераза —N-а-р-тоцил-L-аргининметилэстераза

(ТАМЭ) считается важным медиатором, способствующим спазму гладких мышц и повышению проницаемости сосудов при анафилаксии.

Анафилаксия сопровождается освобождением из мастоцитов и базофилов пептидных хемотактических факторов, привлекающих и активирующих, прежде всего, эозинофилы и базофилы, а кроме этого — нейтрофилы и лимфоциты.

Существенную роль в ранней фазе анафилаксии играют биогенные амины. При дегрануляции за пределами клетки оказываются гистамин и серотонин, имеющий особенно большое значение при анафилаксии у грызунов.

Эти БАВ обусловливают сокращение гладкой мускулатуры воздухоносных путей или кишки, расширение мелких кровеносных сосудов и возрастание их

проницаемости для воды и белков плазмы, секрецию густой вязкой слизи. В коже происходит стимуляция свободных полимодальных ноцирецепторов, возникает боль, зуд. Детальное рассмотрение их медиаторной активности приведено выше. Еще раз подчеркнём здесь, что в последние годы

несколько по иному оценивается роль гистамина, который ранее рассматривали, как классический провоспалительный медиатор. Установлено, что через Н₂-рецепторы гистамин может вызывать у нормальных индивидов ряд противовоспалительных эффектов — торможение хемотаксиса нейтрофилов и эозинофилов, угнетение реагин-

опосредованной дегрануляции мастоцитов кожи и базофилов, снижение лимфоцитатоксичности и стимуляцию супрессорной активности лимфоцитов, угнетение экзоцитоза полиморфонуклеаров. Все эти эф-

фекты опосредуются цАМФ и служат звеном обратной понижающей регуляции вразвитии нормэргического воспаления. У многих лиц, страдающих анафилаксией, противовоспалительные Н2/цАМФ-зависимые

эффекты гистамина ослаблены. По мнениюА. и И. Сент-Иваньи (1985), дефект в механизмах, опосредующих противовоспалительное действие гистамина, может быть важной основой для возникновения предрасполо-

женности к гиперэргическим реакциям.

Поздняя фаза анафилаксии и ее патогенез

Поздняя фаза анафилаксии, чаще всего, порождается ранней и следует за ней, но может присутствовать и как изолированная реакция. Поздний ответ наблюдается в сроки 4-48 ч после введения аллергена, достигает максимума к 6-12 ч и характеризуется участием медиаторов второго порядка, противовоспалительных регуляторов, а также важной ролью эозинофи-

лов. Мастоциты, видимо, менее важны для его реализации, так как в поздних феноменах не участвует их маркерный продукт — простагландин D2. Наиболее типично для этой стадии участие эозинофилов и мононуклеаров, инфильтрирующих очаг анафилактического воспаления.

Роль эозинофилов в анафилаксии - прежде всего, регуляторная, что особенно

выражено в позднюю стадию: привлеченные и активированные хемотактическими факторами, эозинофилы фагоцитируют выделяемые тканевыми базофилами секреторные гранулы, содержащие гистамин, нейтрализуют гистамин посредством гистаминазы, что снижает нтенсивность воспаления и препятствует дальнейшему привлечению эозинофилов в очаг. Кроме того, эозинофилы выделяют вещества (возможно, это ПГ Е₁ или ПГ Е₂), тормозящие дегрануляцию тканевых базофилов.

Эозинофилы содержат фосфолипазы В и D, которые разрушают ФАТ (фактор активации тромбоцитов). Кристаллы Шарко-Лейдена, типичные для атопической бронхиальной астмы, состоят почти целиком из лизофосфолипазы, выделяющейся при распаде эозинофилов. Арилсульфатаза, пероксидаза, перекись водорода, выделяющиеся

при стимуляции эозинофилов, инактивируют лейкотриены. Таким образом, эозинофилы — понижающие регуляторы анафилактического воспаления.

Не случайно, при многих анафилактических заболеваниях с приступообраз-

ным течением эозинофилия предшествует приступу, а в послеприступный период наблюдается эозинопения (А.Б. Кей, 1983). В фазу выхода из анафилактической реакции, помимо эозинофильных медиаторов,

большое значение имеют выделяемый соединительнотканными мастоцитами гепарин, а также хондроитинсульфаты А, С, В и Е, секретируемые СЛМ и базофилами.

Они тормозят экссудацию и активность сторожевой полисистемы плазмы, связывают гистамин, способствуют репарации.

В то же время, эозинофилы (скорее всего, их специализированные субпопуляции) играют и противоположную, промоторную

роль в патогенезе поздней фазы анафилаксии. Эозинофилы являются исключительным источником основного эозинофильного белка и эозинофильного катионного белка, которые обладают прямой токсичностью для тканевых паразитов, например, шистосомул. У них имеется особая цианид-резистентная эозинофильная пероксидаза, оказывающая цитотоксическое действие на глистов. Это делает их важными эффекторами защитного ответа на макропаразитов, в особенности — гельминтов, в отношении которых они работают как К-клетки. Решающую роль в противопаразитарном иммунитете играют так называемые эозинофилы пониженной плотности. Их количество минимально в норме, но именно эта субпопуляция эозинофилов становится основной при анафилаксии и гельминтозах. Это активированные Ig Е, ИЛ-3 и ИЛ-5, а также ГМ-КСФ

клетки, активно освобождающие основной протеин и катионный белок, токсичные для паразитов, экспрессирующие много рецепторов реагинов и участвующие в антителозависимой клеточной цитотоксичности против гельминтов. Они выделяют наибольшее количество фактора активации

тромбоцитов.

В высоких концентрациях основной белок эозинофилов токсичен также для эпителиальных клеток хозяина, так например, он и аналогичные цитотоксические эозинофильные белки могут индуцировать апоптоз эпителия дыхательных путей и кожи, что очень отягощает астматические приступы и течение нейродермита. Эзинофильный катионный белок — сильный нейротоксин. Фактор активации тромбоцитов способен активировать все клетки-участники воспаления и развязать гиперэргическое воспаление. Это делает эозинофилы пониженной плотности основными

повреждающими эффекторами реакций поздней фазы анафилактического ответа.

Итак, поздняя фаза анафилаксии решает судьбу анафилактического воспаления и определяет его быстрое затухание или пролонгированное течение. Это зависит от баланса противовоспалительных и провоспалительных сигналов эозинофилов разных субпопуляций.