Канцерогенез

Канцерогенез – процесс образование опухолей. Опухоли могут возникнуть в любом органе: головном мозге, печени, надпочечнике и т.д., и могут быть причиной смерти организма. Смертность от опухолевых заболеваний занимает одно из первых мест в индустриально развитых странах.

Если в целом характеризовать причину возникновения опухолей, то опухоль следует рассматривать как генетическую болезнь, т.е. болезнь, связанную с потерей, повреждением, активацией или внедрением извне определенных генов.

В настоящее время существуют две теории канцерогенеза: вирусная и мутационная.

Возникновению вирусной теории способствовали два открытия:

1. Установление факта, что вирусы могут вызывать опухоли растений, животных и человека.

2. Открытие фермента обратной транскриптазы (РНК вируса → ДНК).

Гены вируса встраиваются в ДНК клетки-хозяина, в результате у клеток возникают признаки злокачественности. Эти гены получили название онкогены. Сами вирусы – онковирусы.

Herhes	Вирус Эпштейна-Барр Вирус герпеса
Hepadna	Гепатит В
Papova

Мутационная теория связывает причину возникновения опухоли с изменениями (мутациями) определенных генов, изначально содержащихся в генотипе. Основные положения теории:

1. Опухоль начинает свое развитие с одной соматической клетки.

2. Появление опухолевых клеток вызывается различными факторами – канцерогенами, которые реагируют с ДНК клетки.

3. В популяции опухолевых клеток происходит накопление дополнительных мутаций, которые увеличивают способность клеток к неограниченному росту.

4. Независимые мутации в клетках одного органа могут привести к различным по антигенным характеристикам опухолям (поэтому невозможно создать универсальную сыворотку против определенного типа опухоли).

Генетические исследования выявили, что в генотипе человека есть гены, сходные по структуре с онкогенами вирусов. Этим генам дали название протоонкогены. Они есть во всех клетках и в норме контролируют клеточные деления. В настоящее время известно более 50 протоонкогенов. Эти гены проявляют большую активность в эмбриональном и раннем постнатальном периодах. Затем их активность снижается. В настоящее время известны механизмы перехода протоонкогенов в онкогены: амплификация гена (множественные копии гена), точковая (генная) мутация, транслокация гена в другую хромосому. Если в клетке возникают подобные нарушения, то она потенциально может дать начало развитию опухоли, поскольку нарушается процесс нормального клеточного деления.

В последнее время в генотипе человека были выявлены гены-супрессоры опухолевого роста (или антионкогены). Был определен механизм, препятствующий превращению нормальной клетки в опухолевую – механизм «проверки в ходе клеточного цикла». Если, например, в стадию G₁ в клетке происходит повреждение ДНК, возникает внутриклеточный сигнал (белок) и переход в следующую стадию блокируется. То же самое происходит при нарушении процессов репликации ДНК.

Что происходит с клеткой, которая остановилась в движении по митотическому циклу? Первый путь – репарация ДНК. Второй – апоптоз (включаются механизмы запрограммированной гибели клетки). Самый известный антионкоген – ген p53 локализован в 17р13. Белок этого гена останавливает клеточный цикл для репарации ДНК и включает механизм апоптоза. Поэтому мутация гена р53 резко облегчает превращение нормальной клетки в опухолевую.

Для нормальных клеток существует физиологический порог делений. Обычно он составляет 50-60 делений, после которых клетка стареет и теряет способность к размножению. Механизм старения клеток был открыт А.М.Аловниковым, который показал, что во время S-периода каждая хромосома укорачивается, т.к. репликация не может дойти до конца теломеры (концевой участок хромосомы). Когда теломера укорачивается до критической величины, клетка перестает делится. В клетках опухолей обычно находят фермент теломеразу, которая обеспечивает восстановление длины теломеры в каждом клеточном делении. В результате такие клетки приобретают способность к неограниченному росту.

Клетки различных опухолей значительно отличаются друг от друга по морфологическим и биохимическим признакам. Эти отличия лежат в основе постановки диагноза. Для этого делают биопсию ткани и при микроскопировании устанавливают происхождение опухоли (из какой ткани образовалась) и степень ее злокачественности.

Особенности опухолевых клеток.

1. Способность к неограниченному росту. Для нормальных клеток свойственно контактное торможение: при росте клетка контактирует с рядом расположенными клетками, это приводит к изменению биохимических процессов в клетке (происходит угнетение репликации ДНК, снижение интенсивности транскрипции), торможению роста и деления. Опухолевые клетки не обладают этим свойством. Опухолевый рост не отличается особой быстротой: нет таких опухолей, которые размножались так быстро, как клетки костного мозга или эпителия кишечника. Именно поэтому применение цитостатиков при лечении опухолей приводит к побочным эффектам (нарушение образования клеток крови, язвы желудка или кишечника).

2. Нарушение дифференцировки. По сравнению с нормальной клеткой опухолевая, как правило, менее дифференцирована. Например, при лейкозах дифференцировка останавливается на определенной стадии развития.

3. Способность к метастазированию. Клетки могут отрываться от основной опухоли и обладают способностью фиксироваться в других органах, образуя вторичные опухоли, или метастазы, которые характеризуются самостоятельным ростом.

В зависимости от перечисленных особенностей различают опухоли злокачественные и доброкачественные. Вопрос о злокачественности опухоли важен для определения тактики лечения (объем операции, цитостатики, облучение) и прогноза для жизни больного.