2.2.3. Гетерогенна система гемоглобіну

У здорової людини є три основні типи гемоглобіну: примітивний – Р, фетальний – F і дорослий А, кожен з яких поділяють на підтипи (табл.. 2.4). Гемоглобін Р, характерний для ранньої ембріональної стадії, складається із підтипів: Портленд, Говер І і Говер II. У гемоглобіні F, крім основної, виділено ще дві форми: Фессаса-Папаспіру і Олександра. Гемоглобін А має кілька фракцій: А₁, А₂, А₃. Фракцію А₁ поділяють на кілька підфракцій: А_1а, А_1в, А_1с, А_1d. У нормі в дорослої людини фракція А₁ є основною і становить 96–98 %; фракція А₂ не перевищує 3 %, А₃ існує у слідових кількостях, гемоглобін F – не більше 2 %.

При зниженні парціального тиску кисню в умовах високогіря у людини змінюється якісний склад гемоглобіну: зростає частка гемоглобіну F. Фетальний гемоглобін характеризується підвищеною спорідненістю до кисню, що проявляється швидшим зв’язуванням кисню порівняно з гемоглобіном дорослих. Водночас дисоціація фетального оксигемоглобіну відбувається повільніше, ніж гемоглобіну А.

Період внутрішньоутробного розвитку людини характеризується послідовною зміною трьох типів гемоглобіну. В ембріонів між сьомим і дванадцятим тижнями внутрішньоутробного розвитку виявляється примітивний тип гемоглобіну (табл.. 2.4). Після третього місяця в ембріона з’являється фетальний гемоглобін F, який є основним гемоглобіном плода. До кінця вагітності поряд із фетальним гемоглобіном у плода з’являється і гемоглобін дорослої людини А. До моменту народження фетальний гемоглобін становить близько 70–80 % всього гемоглобіну. У новонародженого фетальний гемоглобін становить лише 20 %, а гемоглобін А – 80 %. У перші місяці життя спостерігається поступове зниження вмісту фетального гемоглобіну і до п’ятого місяця його рівень наближається до рівня дорослого (1–2 %). У недоношених дітей збільшений вміст гемоглобіну F зберігається тривалий час. Підвищення вмісту фетального гемоглобіну у крові дітей і дорослих може бути компенсаторнопристосувальним в умовах гіпоксії для покращення постачання тканин киснем з огляду на його вищу спорідненість до кисню порівняно з гемоглобіном А.

Таблиця 2.4

Структура різних форм гемоглобіну людини у нормі та при різних типах патологій

Тип гемоглобіну та його клінічний ефект	Заміна		На якому місці в ланцюгу	Структурна формула
	Чого	Чим
Нормальні типи гемоглобіну дорослих
A	-	-	-	α2β2
F	-	-	-	α2γ2
A2	-	-	-	α2δ2
Нормальні типи гемоглобіну до 12 тижня внутрішньоутробного розвитку (примітивні)
Говер І	-	-	-	ζ2ε2
Говер ІІ	-	-	-	α2ε2
Портленд	-	-	-	ζ2γ2
Патологічні типи гемоглобіну
Тетрамери
Н (таласемія)	-	-	-	β4
Bart’s (таласемія, мертвонародженність)	-	-	-	γ4
α-ланцюгові аномалії
Ann Arbor	Leu	Arg	80	α280 Argβ2
М (Бостон)(метгемоглобінемія)	His	Tyr	58	α258Tyrβ2
β-ланцюгові аномалії
С	Glu	Lys	6	α2β26Lys
М (Мілуокі)(метгемоглобінемія)	Val	Glu	67	α2β267Glu
δ-ланцюгові аномалії
Лепоре (анемія Кулі)	Glu	Arg	16	α2δ216Arg

Гемоглобін – це гетеродимерний тетрамер, який складається із двох ланцюгів глобіну типу α і двох ланцюгів іншого типу (β, γ або δ) з’єднаних з чотирьма молекулами гему. Поліпептидні ланцюги попарно однакові: два α-, кожен з яких складається зі 141 амінокислотного злишку, і два β-ланцюги – по 146 залишків. Кожен ланцюг має третинну структуру, подібну до міоглобіну. Ланцюги об’єднані попарно, утворюючи контакти, переважно завдяки гідрофобним R-групам. Гем – це молекула протопорфірину ІХ, зв’язана з атомом Феруму (II) (рис. 2.23). Приєднання гему до білкової частини відбувається завдяки утворенню ковалентного зв’язку через залишок гістидину. Неабияку роль у збереженні цілісності комплексу відіграють нековалентні зв’язки. Ферум у гемоглобіні перебуває у двовалентному стані, який зберігається навіть у разі оксигенації (приєднання молекули кисню до атома Феруму). Захищає Ферум від окиснення білковий компонент. Кожен тетрамер гемоглобіну може зворотньо зв’язувати і транспортувати не більше чотирьох молекул молекулярного кисню. Для гемоглобіну характерним є ефект кооперативності, що визначений олігомерною будовою білка. Під час приєднання молекули кисню до однієї з субодиниць індукується зміна конформації інших субодиниць, що сприяє швидкому приєднанню наступних молекул кисню. Цей ефект називають кооперативною гем-гем взаємодією.

Рис. 2.23. Молекула гемоглобіну

Глобінові ланцюги гемоглобіну людини – це продукти експресії двох груп генів: α-глобінові гени: ζ (дзета) і α (альфа); β-глобінові гени: ε (епсілон), γ (гама), δ (дельта), β (бета).

У гемоглобіні А є два α і два β ланцюги (α₂β₂); в гемоглобіні F β-ланцюги заміщені γ-ланцюгами (α₂γ₂). Гемоглобін А₂ характеризується наявністю δ-ланцюгів (α₂δ₂). У гемоглобіні Р ланцюговий склад є таким – ζ ₂γ₂.

Форми гемоглобіну.

Оксигемоглобін HbО₂ – утворюється в легенях при підвищеному парціальному тиску кисню. Для приєднання і від’єднання О₂ необхідно, щоб атом Феруму в складі гему перебував у відновленому стані Fe²⁺. При включенні в гем осикненого Fe³⁺ утворюється метгемоглобін.

Метгемоглобін – стійка сполука гемоглобіну, який містить Ферум трьохвалентний, з киснем. Метгемоглобін утворюється у тому випадку, коли O2 не приєднується до гему, а окиснює Ферум. Під час дихання в еритроцитах безперервно утворюється метгемо-глобін. Для його відновлення в еритроциті існує спеціальна ферментативна система, яка відновлює метгемоглобін і перетворює його в нормальний дезоксигемоглобін. Дефект цієї системи спричиняє важке захворювання – метгемоглобінемію, за якої гемоглобін перестає бути переносником кисню. Вивільнення кисню з метгемоглобіну ускладнене, що призводить до порушення газообміну в тканинах. Утворення цієї сполуки в еритроцитах може бути спадковим чи набутим. В оснаньому випадку метгемоглобін утворюється у разі впливу на еритроцити сильних окисників (нітрати, неорганічні нітрити, анілінові отрути, деякі медикаментозні препарати).

Карбоксигемоглобін HbСО утворюється завдяки набагато вищій спорідненості гемоглобіну з чадним газом, ніж з киснем, тому транспорт останнього в присутності СО утруднений.

Глікозильований гемоглобін HbA_1с утворюється в результаті неферментативного приєднання глюкози до β-ланцюгів гемоглобіну. Ця повільна хімічна реакція протікає протягом усього життя еритроцита. Вміст HbA_1с у зрілих еритроцитах здорових людей становить 3–5 % від загальної кількості гемоглобіну. Глікозилювання гемоглобіну залежить від тривалості контакту еритроцитів з цукрами, які є в кровоносному руслі. Старі еритроцити, які довгий час знаходяться в руслі крові, характеризуються високим ступенем глікозилювання і відповідно високим вмістом глікозильованого гемоглобіну.