3. Патогенез воспаления

Первичное повреждение тканей сопровождается гибелью клеток и освобождением из них протео-, глико-, липолитических ферментов. Они способны разрушать мембраны других клеток в зоне повреждения, а также элементы соединительной ткани (коллаген, протеогликаны, гликозамингликаны). Повреждение клеток сопровождается нарушением окислительно-восстановительных процессов, поэтому в участке повреждения накапливаются кислые продукты, которые в норме полностью окисляются в цикле Кребса: пировиноградная, альфа-кетоглютаровая, янтарная и другие органические кислоты. Усиление липолиза приводит к накоплению жирных кислот. Все это вызывает в поврежденных тканях развитие сначала компенсированного, а затем и декомпенсированного ацидоза. Усиление распада белковых структур приводит к увеличению молекулярной, а освобождение электролитов из погибших клеток - к росту ионной концентрации межклеточной жидкости и соответственно к увеличению в ней осмотического давления (гиперосмии). Поскольку в кислой среде увеличивается гидрофильность коллоидов и наблюдается увеличенный выход плазменных белков, то одновременно с гиперосмией развивается и гиперонкия тканей.

Изменяются и многие другие физиологические параметры, многие из которых выступают в качестве движущих (патогенетических) факторов воспалительной реакции, на что обратил внимание Г. Шаде, который еще в начале XX столетия исследовал закономерности обмена веществ при воспалении. Тогда и возникло представление о воспалении как о своеобразном пожаре обмена, т.е. явлении, при котором резко усиливаются катаболические процессы и происходит накопление недоокисленных продуктов.

Г. Шаде назвал ацидоз главной движущей силой воспаления, поскольку он мог лежать в основе практически всех компонентов этого типового патологического процесса. Было показано, что ацидоз изменяет тонус сосудов, повышает сосудистую проницаемость, что может приводить к нарушениям местного кровообращения. Накопление ионов Н⁺ и К⁺ на фоне увеличения проницаемости имеет отношение к развитию экссудации и воспалительного отека. Дренаж положительно заряженных ионов водорода и калия в венозные отделы микроциркуляторного русла изменяет заряд (дзета-потенциал) тромбоцитов и эритроцитов, что соответствует их агрегации с развитием явления сладжа и тромбоза, и венозной гиперемии, которая при прогрессировании может завершиться стазом.

Эти же факторы (накопление в тканях ионов Н⁺ и К⁺) могут обеспечивать электрокинетическое привлечение отрицательно заряженных лейкоцитов, т.е. стимулировать их эмиграцию в зону повреждения. Было известно также, что незначительный ацидоз способен усиливать активность клеток соединительной ткани (фибробластов) и тем самым стимулировать процесс пролиферации. Выраженный ацидоз оказывает бактерицидное действие по отношению к микроорганизмам, обеспечивая защитные реакции при бактериальном воспалении.

По современным представлениям, однако, ацидоз, играя существенную роль в развитии воспаления, все же не может считаться главным (или ведущим) его патогенетическим фактором. Было показано, что еще до развития ацидоза в зоне альтерации обнаруживаются субстанции, которые выступают в роли

медиаторов (посредников), обеспечивающих развитие воспалительной реакции. Одни из них имеют клеточное происхождение, прочие образуются в ходе развития воспалительной реакции из компонентов плазмы. По химической структуре выделяют три группы медиаторов:

1. Биогенные амины (гистамин, серотонин);

2. Белковой природы (комплемент, кинины);

3. Прочие, в том числе простагландины.

Инициальным фактором, обеспечивающим их появление, является повреждение лизосом. Эту закономерность иллюстрирует представленная схема.

Схема 1

Роль альтерации в развитии воспаления

Как уже отмечалось, медиаторы и модуляторы - это обширная группа биологически активных веществ различной природы и происхождения, которым отводится важнейшая роль в развитии компонентов воспаления, что определяется их многообразными свойствами.

Клеточные медиаторы воспаления. Флогогенное повреждение тучных клеток соединительной ткани вызывает их дезинтеграцию и дегрануляцию, что сопровождается высвобождением из гранул биогенных аминов, в том числе гистамина. Он вызывает расширение мелких артериол, что сопровождается увеличением их проницаемости, вызывает чувство боли, повышает адгезивные свойства эндотелия сосудов; в больших концентрациях гистамин вызывает сокращение мелких вен. Когда в реакцию повреждения вовлекаются тромбоциты, из них высвобождается другой биогенный амин - серотонин, который в отношении проницаемости, тонуса вен вызывает сходный с гистамином эффект, а также способен вызвать чувство боли.

К эффектам гистамина в последующем подключаются биологически активные вещества нейтрофилов, эозинофилов и лимфоцитов, которые интенсивно мигрируют в зону воспаления из кровотока, В гранулах нейтрофилов содержатся гидролазы, лизоцим, катионные белки, щелочная фосфатаза, миелопероксидаза, лактоферрин, которые обладают антимикробным эффектом. Кроме того, мембраны этих клеток становятся источником еще одной группы медиаторов фосфолипидной природы, которые представлены простагландинами и лейкотриенами. Предшественником этих соединений является арахидоновая кислота, освобождающаяся из фосфолипидов клеточных мембран под действием лизосомальных ферментов поврежденных клеток. Под влиянием фермента циклооксигеназы запускается каскад превращений арахидоновой кислоты, в результате которых в очаге воспаления накапливаются простагландины разных классов и свойств. Под влиянием простагландинов группы Е проницаемость сосудов резко возрастает, и микрососуды расширяются. Напротив, простагландины группы F вызывают спазм микрососудов и уменьшение их проницаемости.

При втором пути окисления с участием липооксигеназы из арахидоновой кислоты образуются лейкотриены. Наиболее изучены такие лейкотриены как ЛТВ₄ (обладает мощным хемотаксическим эффектом, вызывает адгезию нейтрофилов к эндотелиоцитам) ЛТС₄, ЛТД₄, ЛТЕ₄ (вазоконстрикция, повышение проницаемости, отек, бронхоспазм). Некоторые из них усиливают агрегацию тромбоцитов. В свою очередь, в агрегатах тромбоцитов образуются новые медиаторы воспаления - серотонин, тромбоксан А₂, простагландины Е.

Известно, что тромоксан А₂ вызывает сужение сосудов, усиливает агрегацию тромбоцитов, тромбообразование, боль, отек. В неповрежденной сосудистой стенке биосинтез простагландинов происходит при участии простациклинсинтетазы с образованием простациклина (он же простагландин

I₂ расширяет сосуды и тормозит агрегацию тромбоцитов). Если эндотелий сосудов поврежден и простациклинсинтетазы оказывается недостаточно, то в нем образуется большое количество тромбоксана А₂, в результате чего стимулируется агрегация тромбоцитов и происходит спазм сосудов.

Таким образом, простациклины и лейкотриены разных классов оказывают противоположные эффекты (как стимулирующие, так и тормозящие развитие воспаления). Поэтому их стали называть модуляторами воспаления, т.е. субстанциями, которые способны изменять (модифицировать) действие истинных медиаторов. Например, некоторые из них, добавленные к раствору гистамина, вдвое усиливают его эффекты.

Лейкотриены и простагландины реализуют свои эффекты через системы внутриклеточных мессенджеров, к которым относятся цАМФ и цГМФ. Так, например, простагландин D₂ повышает в клетках уровень цАМФ и, тормозя тем самым выброс медиаторов, ослабляет интенсивность воспалительной реакции. Другой простагландин F_2a, повышая уровень цГМФ, усиливает выброс медиаторов и стимулирует воспаление.

По современным представлениям, указанные вещества фосфолипидной природы (эйкозаноиды) играют исключительно важную роль в патогенезе воспаления, осуществляя его регуляцию. В пользу такого заключения указывает, в частности, мощный противовоспалительный эффект при применении ингибиторов их синтеза.

К группе медиаторов клеточного происхождения относится также фактор активации тромбоцитов (ФАТ), ферменты (эластаза, коллагеназа), некоторые нейропептиды, освобождающиеся нервными волокнами при их повреждении. ФАТ, кроме усиления агрегации тромбоцитов, способствует выделению гистамина и серотонина, активирует процессы перекисного окисления липидов, резко увеличивает проницаемость сосудов. Эластаза и коллагеназа способствуют разрушению базальной мембраны сосудистой стенки и увеличению ее проницаемости.

Важная роль в развитии воспаления принадлежит еще одной группе веществ белкового происхождения - цитокинам (монокинам и лимфокинам). Их источником являются активированные моноциты и лимфоциты (хотя некоторые цитокины могут вырабатываться нейтрофилами и эндотелиоцитами). Наиболее изученным из цитокинов является интерлейкин-1 (ИЛ-1) и фактор некроза опухолей (ФНОа). Цитокины оказывают влияние на процессы, протекающие как в очаге воспаления, так и за его пределами. Они повышают проницаемость сосудов, усиливают адгезию, стимулируют эмиграцию и фагоцитоз лейкоцитов, стимулируют очищение, пролиферацию и дифференцировку клеток. Попадая в общую циркуляцию, они влияют на клетки вне зоны воспалительного очага (лимфоциты, синовиоциты, гепатоциты, клетки костного мозга, лимфоциты и нейроциты). Считается, что характерные для ранних этапов протекающих с воспалительным компонентом заболеваний такие симптомы как головная боль, мышечные боли, боли в суставах, сонливость, анорексия, лихорадка, увеличение иммуноглобулинов в плазме

крови являются системными эффектами цитокинов.

В последнее время установлено, что эндотелиоциты также способны синтезировать ИЛ-1, ФНОа, гамма-интерферон, гемопоэтические, ростовые факторы, во многом определяющие патогенез различных проявлений воспаления. Эндотелиоцитам отводят важную роль в процессах краевого стояния лейкоцитов, что связывают с секрецией ими так называемых молекул клеточной адгезии (селектины, интегрины, агрессины и некоторые другие).

Плазменные медиаторы воспаления. Эти медиаторы высвобождаются в процессе активации трех систем: кининовой, комплементарной и системы свертывания. Исходные компоненты данных систем находятся в крови в неактивном состоянии и приобретают свойства медиаторов при воспалении.

Первым активируется XII фактор свертывающей системы крови (фактор Хагемана). Это происходит при контакте с чужеродной поверхностью. Активный XII фактор запускает каскадный процесс внутренней системы гемокоагуляции. Образующийся при этом тромбин не только переводит фибриноген в фибрин, но и способствует адгезии нейтрофилов к эндотелию, стимулирует образование тромбоцитами ФАТ, продукцию эндотелием цитокинов.

Фактор Хагемана также стимулирует превращение прокалликреинов в калликреины. Среди кининов наиболее изучен брадикинин. Он усиливает местный кровоток, расширяет капилляры, повышает их проницаемость, вызывает боль. Кинины влияют на эмиграцию нейтрофилов, усиливают пролиферацию фибробластов, синтез коллагена и, таким образом, участвуют в репаративных процессах при воспалении. Кинины вызывают или усиливают высвобождение гистамина из тучных клеток, синтез простагландинов многими типами клеток. При их системном действии происходит генерализованное расширение сосудов, снижение артериального давления, бронхоспазм, брадикардия, асистолия.

Кроме кининов, фактор Хагемана активирует систему сывороточных белков системы комплемента. Включаясь в состав иммунных комплексов, факторы этой системы осуществляют лизис бактериальных клеток, обеспечивают реакции иммунного прилипания (опсонизация бактерий, вирусов), что делает их «узнаваемыми» для фагоцитов и стимулирует фагоцитоз. Среди различных белков, образующихся при активации системы комплемента, непосредственное отношение к воспалению имеют С_5а, С_3а, С_зь и комплекс С_5Ь-С₉. Последний отвечает за лизис микроорганизмов и патологически измененных клеток. Некоторые компоненты этой системы обладают хемотаксическим эффектом. Они способны высвобождать не только гистамин, но и медиаторы из нейтрофилов, стимулируют выделение простагландинов, лейкотриенов, ФАТ.

Кроме выше перечисленных веществ, к медиаторам воспаления относятся также ацетилхолин, катехоламины, гепарин. Они способны изменять тонус сосудов, их проницаемость и микротромбообразование, изменять реологические свойства крови.