Lektsia_1

Лекция 1

Предмет, история, достижения медицинской генетики на современном этапе. Этические принципы медицинской генетики. Основные методы медицинской генетики. Популяционная генетика. Закон Харди-Вайнберга. Генетическая структура популяции человека и факторы ее определяющие.

Левитина Елена

История медицинской генетики:

• 1859г. – Ч.Дарвин «Происхождение видов»;

• Грегор Мендель в 1865г. Публикует результаты изучения правио наследования различных признаков у гороха.

• 1879г – Первое наблюдение митоза Флемминг;

• 1902г. Хромосомная теория наследственности Бовери, Сет;

• 1909г. – обозначение менделеевских единиц наследственности словом «Ген»;

• 1911г. – Опыты на дрозофиле подтверждающие хромосомную теорию наследственности Морган;

• 1941г. – Экспиременты на грибке показали, чт каждый ген контролирует образоание одного фермента. Дж.Бидл;

• 1953г. – открытие двухспиральной структуры ДНК;

• 1956г – определение числа хромосом у человека;

• 1959г. – открытие первого хромосомного заболвения болезнь Дана;

• 1961 – первый массовый скрининг новорожденных на фенилкетонурию – Гатри.Р;

• 2001 – расшифровка генома человека;

• Последние годы – молекулярная генетика. (клонирование генов миодистрофии Дюшенна и др.).

Отеченственные ученые, внесшие вклад в создание медицинской генетики: Кольцов, Дубинин, Тимофеев-Рессовский и др.

Медицинская генетика – изучает роль наследственных фактроров в патологии человека, разрабатывает методы лечения и профилактики наследственных болезней. Это прикладной раздел медицины. Используется для решения линических проблем.

60% анонимно опрошенных врачей ошибочно считают, что наследственные болезни встречаются редко и относятся к компетенции специалистов в области медицинской генетики. Однако практически вся патология человека в той или иной мере генетически обусловлена.

50% спонтанных абортов связаны с генетическими причнами;

Достижения медицинской генетики на современном этапе:

Проект «Геном человека» был завершен в 2003 году. Он продолжался 13 лет.

Разработана стратегия молекулярной медицины – заболевание с наследственной основой – картирвоание гена - клонирвоание гена – диагностика (профилактика); генная терапия;

ДНК диагностика и другие приложения изучения геномов:

• Разработка методов ДНК диагностики наследственных болезней: прямые и непрямые методы ДНК диагносткии;

• Разработка методов ДНК диагностики инфекционных агенотов;

• Разработка ДНК вакцин – новое напрвление профилактической медицины;

Скрининг популяции на гетерозиготное носительство мутантных генов:

• Скрининг на гетерозигоное носительство генов бета-таламмемии и серповидноклеточной анемии;

• Скрининг на гетерозиготное носительство генов болезни тея-сакса и др. болезней евреев Ашкенази;

• Скрининг на гетерозиготное носительство гена муковисцедоза.

В тюмени скрининг на пять заболеваний: муковисцедоз, фенилкетонурия.

Лечение было разработано в последние десятилетие:

• Коррекция нарушенного баланса метаболитов – проводится заместительая терапия.

Генетический скрининг:

• Скрининг беременных по некоторым факторам сыворотки крови (альфа-фетопротеин, хорионический гонадотропин, неконъюгированный эстриол), являющиеся признаками врожденной патологии плода, такой как анэнцефалия, болезнь Дауна и др.;

• Ультразвуковой скрининг беременных для выявления все расширяющегося круга.

Мутация генов соматических клеток: мутации генов соматических клеток, являются одной из основных причин онкологических заболеваний. Наиболее важная роль в малигнизации клеток принадлежат мутациям в генах протоонкогенов и геноах супрессорах опухолевого роста. Также эти гены имеют отношение к старению.

Генотерапия, фармакотерапия 21 века:

• Генная терапия – набор методов для лечения болезней человека, основанного на переносе генетического материала в организм человека с использованием технологии рекомбинантных ДНК.

• Методы переноса ДНК разнообразны – инъецированные ДНК с помощью физических и химических подходов, а также липосом, использование ретровирусов, в частности РНК-содержащих вирус лейкоза мышей. В результате вирус теряет способность размножаться.

Вклад генетики в судебную медицину

Идентификация личности и решение других проблем судебной медицины с использованием различных типов полиморфизма ДНК.

Вклад генетики в медицину, связанный с использованием продуктов микробиологической промышленности:

С помощью микробиологического синтеза производятся гормоны (инсулин, гормон роста), факторы свертывания крови (фактор 8, 9, тканевой активатор плазмиогена), альфа, бета- и гамма-интерферонов.

Классификация наследственной патологии

1. Болезни, связанные с мутацией единственного нета – моногенные болезни. Они наследуются по а/д, а/р и Х-сцепленному типу;

2. Болезни, связанные с мутацией нескольких генов – это полигенно наследуемые, мультифакториальные забоелвания. Решающую роль в развитии болезней играют факторы внешней среды. Они не наследуются по законам Менделя, имеет место наследственное предрасположение;

3. Хромосомные болезни – обусловлены хромосомными и геномными мутациями;

4. Болезни, обусловленные мутациями генов соматических клеток (лимфоцитов, фибробластов, миоцитов и др.), фактоматозы, тканевые дисплазии, некоторые ВПР и иммунодефициты, онкозаболевания;

5. Болезни, связанные с мутациями митохондриальных генов.

Семиотика наследственной патологии

1. Полисистемность поражения. В основе этого явления – плейотропизм генов – влияние одного гена на формирование нескольких признаков;

2. Сегрегация симптомов заболевания в семье (семейный генетический груз);

3. Прогрессирование заболевания;

4. Отсутствие эффекта от лечения (умственная отсталость при ФКУ, или муковисцидоз);

5. Различное время манифестации заболевания (наследственные болезни аминокислот – дебют до 6ти месяцев, хорея Гентингтона – в 40 лет);

6. Наличие микропризнаков, стигм, необычных симптомов (специфический запах, кофейные пятна и др.);

7. Недоразвитие или чрезмерное развитие отдельных частей тела (примерно 10 наследственных синдромов с этими признаками);

8. Летальный исход в необычное для данного забоелвания время (например, в 2 года инфаркт миокарда – наследственная гиперхолестеринемия);

9. Этническая приуроченность признаков (болезнь Тея-Сакса – болеют евреи-ашкенази, есть «финская группа болезней»).

Этические принципы и правила медицинской генетики

• Распределение общественных резервов в пользу наиболее нуждающихся в МГК;

• Добровольность. Свобода выбора личности во всех вопросах генетики. Отказ от ненужных процедур;

• Уважение человеческих отличий, мнения меньшинства;

• Предупреждение дискриминации на основании генетической информации;

• Допустимость вмешательства в геном только соматических клеток человека;

• Запрет селекции по полу;

• Уважительное отношение к человеческому интеллекту независимо от уровня знаний. Использование «понятного» языка при общении;

• Возможность образования всех членов общества в вопросах генетики;

Методы медицинской генетики

1. Клинико-генеологический метод – метод изучения родословных;

2. Цитогенетически метод – предназначен для изучения структуры хромосомного набрра или отдельных хромосом;

3. Биохимические методы – направлен на выявление метаболического дефекта (ряд заболеваний обмена веществ путем качественного или количественного анализа);

4. Молекулярно-генетические – предназначены для выявления изменений в структуре ДНК;

5. Метод пренатальной диагностики – внутриутробная диагностика наследственных заболеваний;

6. Близнецовый метод – метод исследования по партнеру – позволяет определить роль генотипа в наследовании сложных признаков.

Близнецы могут быть:

• Однояйцевые – развиваются из одной яйцеклетки, оплодотворенной одним сперматозоидом

• Разнояйцевые – две яйцеклетки и два сперматозоида.

7. Дерматоглифический метод – исследование рельефа кожи на пальцах, ладонях и подошвах стоп (закладка узора между 11 и 19 неделями);

8. Популяционно-статистический метод – основан на изучении наследственных болезней в больших популяциях со статистической обработкой данных. Популяция в генетическом смысле это пространственно-временная группа скрещивающихся между собой особей одного биологического вида. Генетическая структура популяции – это доля гомо- и гетерозигот в ней. Генные частоты – доля доминантных и рецессивных аллелей одного и того же гена в этой популяции. Выражается в долях единицы или в процентах.

Закон Харди-Вайнберга: в популяции частоты генов и генотипов сохраняются стабильными в условиях большой популяции, отсутствии мутации т.п. – генетическо равновесие. Харди Годфри – математик из Кембриджа.

Мутационный процесс – это появление изменения в генетическом аппарате. При помощи мутаций происходит внутривидовое изменение. Генетический груз до рождения проявляется бесплодием, спонтанными абортами, выкидышами (20% всех беременностей). Постнатальный генетический груз проявляется различными заболеваниями. Каждый ребенок наследует как минимум 10 скрытых генных мутаций.

Типы мутаций:

• Мутации, не изменяющие функции органов

• Унаследованными – передаются с половыми клетками родителей;

• Спонтанными (новыми) – возникают под воздействием мутагенных факторов на генный аппарат половых клеток или на зиготу при зачатии ребенка. Новые мутации возникают примерно у 10% людей.

Мутагенные факторы:

• Радиационны фон Земли;

• Солнечная активность;

• Инфекционные заболевания.

Виды мутаций:

• Геномные – связаны с изменением числа хромосом;

• Хромосомные – структура хромосом;

• Генные – с изменением на уровне ДНК.

Могут проявляться н молекулярном, тканевом, клеточном уровне.

Пути для мутаций генов:

• Кроссинговер – обычное перемешивание отцовских и материнских генов при образовании эмбриона;

• Точковая мутация;

• Инверсия.

Отбор – больные люди меньше живут, менее плодовиты, у них меньше потомства. Это противодействует частоте мутаций и равновесие.

Миграция и дрейф генов.

Миграция – дает перемешивание генов, появляются смешанные браки.

Дрейв генов – изменение частот генов в ряду поколений, обусловленные случайными событиями митоза, оплодотворения.

Структура брака:

• Кровно-родственные браки – при это нарушается панмиксия и доля гомозикот из поколения в поколение может увеличиваться (в десятом поколении гомозикгои будет уже гораздо больше, чем в 1-2 поколении). Накапливается больше болезней.

• Изоляция.

4