6.3.3. Гонады и половые гормоны

В гонадах происходит развитие и созревание половых клеток, а также выработка половых гормонов.

Процессы развития, созревания половых клеток и размножения значительно различаются у разных позвоночных, в связи с чем наблюдаются особенности и в механизмах их гормональной регуляции. У рыб, амфибий, рептилий и птиц в яйцах накапливается желток, необходимый для развития эмбриона, которое протекает в большинстве случаев вне тела самки. Большой сложности достигает репродуктивная система млекопитающих (см. гл. 14), у которых развитие эмбриона происходит в теле самки. У большинства видов млекопитающих образуется плацента - специальный орган, обеспечивающий развитие плода и вырабатывающий собственные гормоны.

В осуществлении функции размножения принимает участие ряд гормонов гонад, однако основное значение имеют стероиды. Их можно разделить на три основные группы: эстрогены (от греч. oistros - неистовое желание, страсть и -genes - вызывающий), гестагены (от лат. gesto - носить, быть беременной и греч. -genes) и андрогены (от греч. aner, andros - мужчина и -genes). Гормоны первых двух групп называют также женскими половыми гормонами, важнейшими из них являются эстрадиол, эстрон и прогестерон. Третья группа - мужские половые гормоны. Из них наиболее значим тестостерон. Прогестерон является предшественником глюко- и минералокортикоидов, а также андрогенов. Причем эстрогены служат производными тестостерона. Это объясняет особенности состава пула половых стероидов в коре надпочечников и гонад (мужских и женских).

Пути синтеза и обеспечивающая их система ферментов обнаружены у всех позвоночных и некоторых групп беспозвоночных животных. Это указывает на значительную древность, стабильность и универсальность половых стероидов, играющих важную роль в обеспечении репродукции и, следовательно, в сохранении вида.

Действие половых стероидов. Гормоны, образующиеся в гонадах, способствуют эмбриональной дифференцировке (у млекопитающих) и последующему развитию половых органов (рис. 6.21). В дальнейшем они определяют половое созревание и развитие разнообразных вторичных половых признаков. Половые стероиды регулируют процессы, связанные с синтезом желтка в ооцитах и овуляцией, а у млекопитающих также индуцируют изменения в эндометрии

 

 

Рис. 6.21 Регуляция секреции и эффекты женских половых гормонов у млекопитающих

 

матки, предшествующие имплантации яйцеклетки после ее оплодотворения и обеспечивающие нормальное протекание беременности (прогестерон). Совместно с другими гормонами половые стероиды вызывают изменения молочных желез, необходимые для секреции молока.

В опытах на крысах показано, что если на ранних этапах эмбриогенеза блокировать секрецию тестостерона, у плода-самца развиваются гениталии (половые органы) самки. Если на этих стадиях развития плоду-самке ввести тестостерон, происходит частичное развитие гениталий самца. Путем воздействия половыми стероидами на развивающиеся эмбрионы ряда рыб получают фенотипических самок из генотипических самцов и наоборот. В результате соответствующих воздействий формируются популяции, состоящие только из самок или из стерильных особей. У эмбрионов женского пола в период внутриутробного развития яичники не обладают гормональной активностью.

Половое созревание. Половые стероиды оказывают значительное влияние на развитие и созревание половых клеток. Эстрогены стимулируют Синтез белка вителлогенина в печени, который включается в ооцит и образует желток, необходимый для роста и развития эмбриона. В опытах на лягушках в ооцитах которых еще не началось накопление желтка, показано, что введение эстрадиола уже через 12-24 ч приводило к синтезу вителлогенина.

Половыми стероидами контролируется развитие весьма разнообразных вторичных половых признаков, обеспечивающих процесс размножения. Так, брачный наряд рыб и других животных, развитие рогов и других образований определяются половыми стероидами. После удаления яичников или семенников у взрослых особей различных животных (от рыб до млекопитающих) наблюдается обратное развитие вторичных половых признаков. Эти эффекты были четко показаны на птицах в опытах М. М. Завадовского (рис. 6.22).

В период полового созревания усиливается эндокринная активность гонад у девочек и мальчиков. Под влиянием гонадотропинов, эстрогенов и гестагенов у девочек и андрогенов у мальчиков происходит развитие и созревание половых органов. Тестостерон необходим также для осуществления сперматогенеза.

 

Рис. 6.22 Влияние пересадки половых желез на вторичные половые признаки у кур I - петух и курица, II - кастрированные петух и курица, III - кастрированный петух с пересаженным яичником и кастрированная курица с пересаженным семенником.

       У женщин половые гормоны вызывают изменения миометрия, характерные для менструального цикла. Эстрогены обусловливают пролиферативную фазу, во время которой утолщается слизистая оболочка и происходит развитие желез эндометрия. После овуляции под влиянием прогестерона железы эндометрия вступают в секреторную фазу, что создает возможность имплантации оплодотворенной яйцеклетки. В дальнейшем благодаря прогестерону поддерживается

нормальное развитие плода.

Экстрагенитальные эффекты половых гормонов. Эти эффекты разнообразны. Так, андрогены обладают анаболическим эффектом. Они усиливают синтез сократительных белков, чем объясняется, в частности, значительное развитие мускулатуры у самцов. Для прогестерона характерен катаболический эффект. Прогестерон усиливает основной обмен, что сопровождается повышением пороговых температур, потоотделения и расширением сосудов. Поэтому прогестерон повышает базальную температуру тела, измеряемую утром, в покое.

Во взаимодействии с другими гормонами половые стероиды влияют на рост костей. Под их действием приостанавливается рост благодаря окостенению эпифизарных хрящей. При недостаточности андрогенов гормон роста продолжает влиять на неокостеневшие, эпифизы, усиливая рост, что приводит к развитию евнухоидного гигантизма.

Влияние на половое поведение. Уровнем тестостерона в значительной степени определяется агрессивное поведение самцов разных животных. Например, в популяциях некоторых рыб (колюшка), где устанавливается социальная иерархия, у доминирующих особей выявлен наиболее высокий уровень тестостерона. Как и у других рыб, эти особи имеют преимущества при размножении. Та же ситуация наблюдается в популяциях других животных (птицы, ластоногие, копытные и др.).

Половые гормоны имеют важное значение для осуществления заботы о потомстве, которая выражается весьма разнообразно. Так, например, постройка и охрана гнезда у многих рыб контролируется половыми стероидами. Под влиянием половых стероидов происходит также выработка ряда феромонов, в частности тех, которые необходимы при осуществлении процесса размножения.

Периоды размножения у различных животных обычно имеют сезонную цикличность. В тропиках при постоянно высокой температуре возможно многократное размножение ряда рыб. Оно возникает по мере развития и созревания последовательных порций половых клеток. Самки млекопитающих (кроме человека и других приматов) спариваются только в определенные периоды, длительностью в несколько дней. Эти периоды совпадают с изменениями в слизистой оболочке половых органов (эструс, течка). При имплантации эстрогенов в гипоталамус вне периода размножения развивается течка с характерным поведением; это четко демонстрирует роль половых стероидов. У самок приматов существует менструальный цикл, в середине которого перед и после овуляции наблюдается наибольшая половая активность.

Уровень половых гормонов в половом цикле. Уровень половых гормонов в половом цикле у позвоночных животных подвержен значительным колебаниям. В процессе развития ооцитов под влиянием гонадотропина гипофиза усиливается секреция эстрадиола, который приводит к синтезу вителлогенина. Этот белок поступает в кровь и под влиянием гонадотропных гормонов (ГТГ) включается в ооцит. Таким образом образуется желток. После завершения накопления желтка уровень эстрадиола снижается. Гонадотропные гормоны в более низких концентрациях периодически поступают в кровь. У самцов под влиянием гонадотропинов повышается уровень тестостерона; этот гормон необходим при осуществлении сперматогенеза и спермиации. Уровень половых гормонов оказывает влияние на секрецию гонадотропина гипофизом и на продукцию ГТГ в гипоталамусе; взаимодействия осуществляются с помощью механизма отрицательной обратной связи.

У низших позвоночных отсутствует такое разделение функций гонадотропных гормонов, как это наблюдается для ФСГ и ЛГ у млекопитающих. У рептилий обнаружены ФСГ и ЛГ, и сфера их действия близка к тому, что происходит у млекопитающих.

Концентрация половых стероидов существенно меняется на протяжении Менструального цикла у женщины. Во второй трети цикла уровень эстрогенов резко повышается, а затем падает. В конце цикла повышается уровень прогестерона (рис. 6.23).

 

Рис. 6.23 Менструальный цикл приматов

ЛГ - лютеинизирующий гормон, ФСГ - фолликулостимулирующий гормон, Э - эстрогены.

 

Секреция женских половых гормонов регулируется гонадотропными гормонами гипофиза - ФСГ и ЛГ. Под влиянием ФСГ в начале менструального цикла происходит созревание первичного фолликула, увеличивается концентрация эстрадиола. Секреция эстрадиола регулируется совместным влиянием ЛГ и ФСГ. В середине цикла уровень ЛГ резко повышается, что приводит к разрыву фолликула, овуляции и превращению фолликула в желтое тело Во время овуляции происходит также повышение уровня ФСГ. Очевидно, ФСГ принимает участие в регуляции этого процесса. Латентный период со времени пика ЛГ до овуляции составляет от 24 до 36 ч. Желтое тело под влиянием ЛГ вырабатывает прогестерон, концентрация которого резко повышается сразу же после овуляции. Регуляция секреции ФСГ и ЛГ осуществляется рилизинг-гормоном ЛГ-РГ

(люлиберином). Этот гормон (или ГТГ-РГ) регулирует секрецию ЛГ и ФСГ. Секреция ЛГ-РГ, как показано на обезьянах, носит эпизодический характер. Фазы усиленной секреции длительностью в несколько минут разделены 1-1,5-часовыми интервалами; в это время секреция ЛГ-РГ незначительна. Под влиянием импульсной секреции ЛГ-РГ в преовуляторной фазе скорость секреции ФСГ нарастает, а по мере созревания фолликула увеличивается секреция эстрогена. В опытах доказана роль эстрогенов в стимуляции выведения гонадотропинов, т. е. в этот период существует положительная обратная связь.

После овуляции происходит повышение уровня прогестерона. В этот период два половых гормона - эстрадиол и прогестерон - обеспечивают механизм отрицательной обратной связи, т. е. повышение уровня этих гормонов приводит к торможению выделения ФСГ и ЛГ и, таким образом, препятствует

созреванию следующего фолликула (см. рис. 6.23).

На секрецию ЛГ-РГ существенное влияние оказывает состояние различных отделов ЦНС, прежде всего лимбической системы и преоптической области гипоталамуса. В связи с этим понятны влияния разнообразных факторов (стресс) на менструальный цикл. У многих животных осуществление различных этапов полового цикла связано с изменением продолжительности фотопериода (светового дня) и показателей температуры; эти влияния также, очевидно, осуществляются через упомянутые структуры нервной системы.

Торможение овуляции. Торможение овуляции может быть достигнуто путем введения экзогенных эстрогена и прогестерона, которые в начале цикла тормозят секрецию ЛГ-РГ посредством отрицательной обратной связи. В результате не возникает пика ЛГ и не происходит овуляции. Этот механизм используют при применении некоторых контрацептивных средств.

Течка (эструс). У самок млекопитающих перед спариванием возникает особое состояние, соответствующее периоду половой активности и совпадающее по времени с созреванием фолликулов в яичниках. При течке происходит выделение отторгающихся клеток эпителия влагалища, иногда сопровождающееся

кровотечением (например, у собак). У женщин кровотечение во время овуляции отсутствует. Кровотечение связано с разрушением части эндометрия матки. Оно возникает через две недели после овуляции и происходит при резком снижении уровня половых гормонов.

Основные черты гормональной регуляции беременности, родов и лактации. После оплодотворения яйцо перемещается в матку и развивающаяся бластоциста (зародышевый пузырек) внедряется в ее стенку (см. разд. 13.10). Для имплантации яйца необходимы прогестерон и эстрогены. После этого часть бластоцисты (трофобласт) вместе с прилегающим участком эндометрия матки образует плаценту, благодаря чему обеспечивается связь кровоснабжения матери и плода. В одной из оболочек - хорионе - вырабатываются собственные гормоны - хорионический гонадотропин (ХГ, у обезьян и человека) и плацентарный лактогенный гормон (ПЛГ).

Хорионический гонадотропин - гликопротеин, близкий к ЛГ, его роль состоит в поддержании функциональной активности желтого тела и усилении секреции прогестерона на ранних этапах беременности. Плацентарный лактогенный гормон имеет сходное строение молекулы с СТГ. Физиологическая роль ПЛГ состоит во влиянии на процессы метаболизма при беременности.

Таким образом, важнейшей особенностью эндокринологии репродуктивной системы у плацентарных млекопитающих (включая человека) является образование плаценты, необходимой при внутриутробном развитии плода. В этом временном образовании, обеспечивающем дополнительные гомеостатические механизмы и тонус гладкой мускулатуры матки, вырабатываются собственные гормоны белковой природы - ХГ, ПЛГ и релаксин (образуется в материнской части плаценты), а также осуществляется частично синтез стероидов.

Высокий уровень прогестерона при беременности препятствует разрушению эндометрия. К концу 1-го месяца развития плода желтое тело дегенерирует. К этому времени плацента берет на себя выработку прогестерона и эстрадиола, необходимых для осуществления беременности. Плацента прекращает свое существование во время родов.

Хорионический гонадотропин поступает в жидкости организма уже с 9-12 сут беременности. Поэтому для ее ранней диагностики используют тесты с введением мочи рыбам в преднерестном состоянии, самцам лягушки или грызунам. При наличии ХГ происходит овуляция или спермиация у этих животных.

При родах обычно наблюдается падение уровня прогестерона, а это увеличивает готовность матки к сокращению, возрастает уровень окситоцина. Релаксин вызывает разрыхление лонного сочленения. Важным фактором, влияющим на начало родов, является также усиление секреции глюкокортикоидов плодом в конце беременности. Глюкокортикоиды стимулируют образование эстрогена из прогестерона в плаценте, в результате чего концентрация прогестерона падает, а концентрация эстрогена повышается. Следствием этого служит выделение простагландина Е, что повышает чувствительность матки к окситоцину и стимулирует ее сокращение.

При половом созревании под влиянием эстрогенов происходит развитие молочной железы. С наступлением беременности под влиянием повышения уровня эстрогена формируются дистальные альвеолы и дольки железы. В этом процессе участвуют ряд гормонов - пролактин (у человека также ПЛГ), инсулин, тироксин, кортизол. Секреция молока начинается после родов, и его выделение стимулируется сосанием. При этом окситоцин способствует сокращению миоэпителиальных клеток в альвеолах молочной железы.

Регуляция уровня полового гормона у мужчин. Уровень мужских половых гормонов довольно постоянен и регулируется с помощью обычного механизма отрицательной обратной связи (рис. 6.24). Повышение уровня тестостерона тормозит секрецию ЛГ, по-видимому, путем торможения выделения соответствующего рилизинг-гормона в гипофизотропной зоне гипоталамуса (рис. 6.25).

Фолликулостимулирующий гормон регулирует дифференцировку сустентоцитов (клеток Сертоли) семенников и образование первичных сперматогониев. В этих клетках находятся рецепторы ФСГ, через которые активируется выработка андрогенсвязывающего белка (АСБ). Комплекс тестостерона с этим белком оказывает влияние на сперматогенез. В клетках семенников предполагают выработку полипептида ингибина, который снижает секрецию ФСГ и ЛГ-РГ.

 

Рис. 6.24 Регуляция секреции тестостерона и его действие

 

Рис. 6.25 Регуляция уровня тестостерона и процесса сперматогенеза

ЛГ-РГ - гонадолиберин; сплошными стрелками обозначено усиление секреции, пунктирными - торможение по типу обратной связи.

        Патофизиология. При нарушении развития гамет возникает бесплодие. При хромосомных аномалиях в одних случаях (ХО) не развивается ни мозговое, ни корковое вещество первичной гонады, в других (XXY) появляется неправильное развитие семенников при женском фенотипе. Одновременное развитие зачатков мужской и женской гонад приводит к истинному гермафродитизму (у человека наблюдается в редких случаях).

Нарушение секреции половых стероидов сопровождается разнообразными патологическими отклонениями в органах половой сферы и во всем организме. Чаще встречается гипофункция стероидогенной ткани. При этом наблюдаются продолжительный рост, евнухоидное строение тела и другие нарушения.

6.4. ЭНДОКРИННЫЕ ЖЕЛЕЗЫ, ФУНКЦИОНИРУЮЩИЕ БЕЗ ПРЯМОГО РЕГУЛЯТОРНОГО ВЛИЯНИЯ ГОРМОНОВ ГИПОФИЗА

Ряд эндокринных желез синтезирует и выделяет гормоны без прямого регуляторного влияния гормонов гипофиза. К этим гормонам относятся адреналин и норадреналин, вырабатываемые в мозговом веществе надпочечника, минералокортикоид альдостерон, синтезируемый в клубочковой зоне коры надпочечника, паратгормон, образующийся в паращитовидных железах, кальцитонин, вырабатываемый в ультимобранхиальных тельцах низших позвоночных (или С-клетках щитовидной железы млекопитающих), а также гормоны поджелудочной железы - инсулин и глюкагон.

6.4.1. Симпатоадреналовая система

Основными гормонами симпатоадреналовой системы являются адреналин (эпинефрин) и норадреналин (норэпинефрин). Оба они относятся к катехоламинам. Эти гормоны секретируются в мозговом веществе надпочечника и в симпатических нервных окончаниях.

В эмбриогенезе мозговое вещество надпочечника и симпатическая нервная система развиваются из одного зачатка. Секреторные клетки мозгового вещества окрашиваются красителями, содержащими соли хрома, в коричневый цвет и потому называются хромаффинными. Разные клетки различаются по окраске: темноокрашивающиеся вырабатывают норадреналин, более светлые клетки - адреналин. Эти клетки представляют собою видоизмененные симпатобласты и иннервируются преганглионарными нервными волокнами симпатической нервной системы. Некоторые из них дифференцируются в нейроны.

У низших позвоночных мозговое вещество в виде компактного образования отсутствует. Скопления хромаффинных клеток разбросаны по ходу магистральных кровеносных сосудов и не связаны тесно с тканью надпочечной железы, вырабатывающей кортикостероиды.

Соотношение секреции адреналина и норадреналина в мозговом веществе надпочечника у разных видов различно. Оно зависит также и от возраста. У человека адреналин составляет около 80%. Нервными окончаниями выделяется преимущественно норадреналин, являющийся медиатором (см. разд. 5.2). У крыс уровень секреции адреналина и норадреналина составляет 1:1.

В синтезе катехоламинов исходной аминокислотой является тирозин, причем норадреналин и дофамин, будучи предшественниками адреналина, выполняют и самостоятельные функции. Катехоламины обнаружены у всех позвоночных животных и у большинства беспозвоночных. Эти соединения найдены даже у простейших, что свидетельствует о древности катехоламинов и широком функциональном значении, в том числе и в механизмах регуляции.

Адреналин и норадреналин, выделяемые мозговым веществом надпочечника и окончаниями симпатических нервных волокон, плохо проникают через гематоэнцефалический барьер. Однако многие катехоламины образуются в мозгу. Синтезирующие их нейроны называются адренергическими. Норадреналин, образующийся в головном мозгу, не поступает в системный кровоток в значительных количествах в связи с его захватом нервными окончаниями. Норадреналин, выделяемый симпатическими нервными окончаниями, попадает в кровоток и, таким образом, обладает признаками гормона, хотя его можно назвать и медиатором. Эффекты этих гормонов сложны и многообразны, причем на одни органы-мишени адреналин и норадреналин действуют сходным образом, на другие - по-разному (см. разд. 5.2.2). Секреция катехоламинов, как и глюкокортикоидов, усиливается при различных стрессорных ситуациях.