Комплексная оценка результатов офтальмологического и генетического исследования с построением модели из значимых предикторов развития миопии различной степени.

Для комплексной оценки полученных данных был использован многофакторный анализ, с помощью которого была построена модель межгрупповых различий, позволяющая выявить наиболее «весомые», информативные показатели, определяющие эти различия.

Модель значимых предикторов риска развития миопии слабой степени. Для построения модели определения веса клинических, анамнестических и генетических параметров в развитие миопии слабой степени был проведен пилотный анализ на возможные предикторы развития миопии, которые отличались в группах миопии слабой степени и контроля (см. табл. 12).

Таблица 12.

Потенциальные предикторы развития миопии слабой степени у детей

Потенциальный предиктор	Обозначение предиктора	Эмметропия (контроль), 28 глаз	Миопия слабой степени, 14 глаз	Р
Генотип G-1997G ген COL1A1	X25	57%	0%	< 0,0001
Носительство аллеля (-1997)Т ген COL1A1	X26	43%	100%	< 0,0001
Генотип SS ген COL1A1 SpI	X22	77%	100%	0,096
Носительство аллеля s ген COL1A1 SpI	X23	23%	0%	0,096
Генотип G-3731G ген VDR	X7	93%	43%	< 0,0001
Носительство аллеля (-3731)A ген VDR	X8	7%	57%	< 0,0001
Генотип ВВ ген VDR BsmI	X4	21%	0%	0,061
Генотип bb ген VDR BsmI	X5	43%	72%	0,081
Генотип ТТ ген VDR TaqI	Х12	43%	72%	0,081
Длина переднезаднего отрезка глаза	Х38	23,83 ± 0,18	24,46 ± 0,19	0,011

Формула основных факторов предрасположенности к миопии слабой степени имела следующий вид:

Z = 0,009 – 0,310 X5 – 0,643 X8 – 0,701 X26, (1)

где Z – показатель состояния ребенка, X5 – генотип bb/ТТ по полиморфному сайту BsmI/TaqI гена VDR, X8 – носительство аллеля (-3731)A по полиморфному сайту A-3731G гена VDR, X26 – носительство аллеля (-1997)Т по полиморфному сайту G-1997T гена COL1A1.

С помощью формулы (1) можно вычислить значение Z для каждого ребенка и по решающему правилу (2) классифицировать детей на группы:

если Zi > 0,145, то ребенок без миопии,

если Zi < – 0.952, то ребенок с миопией слабой степени,

при – 0.952 ≤ Zi ≤ 0,145- решение неопределенное, (2)

Доверительная вероятность модели – 90%.

Ошибка модели составила 7,3%, что означает, что модель описала адекватно 92,7% вариаций, включенных в анализ.

Формула уравнения прогнозирования миопии слабой степени у детей, построенная на основании дискриминирующей функции, может быть выражена как: Z = 7,103 – 6,050 х (носительство аллеля (-1997)Т гена COL1A1) – 5,550 х (носительство аллеля (-3731)A гена VDR) – 2,678 х (генотип bb/ТТ по гену VDR).

Компоненты в составе формулы включают константную величину, равную 7,103 и три выбранных показателя, каждый из которых может быть выражен числовым значением «0» или «1», в зависимости от отсутствия или наличия данного показателя у пациента. Из формулы следует, что наибольший весовой вклад в развитие миопии слабой степени вносит показатель «носительство аллеля (-1997)Т гена COL1A1», а наименьшим весовым коэффициентом обладает показатель «носительство генотипа bb/ТТ по гену VDR» (рис.1).

Если Z > 0, то с большой вероятностью обследуемый ребенок может быть отнесен к группе «эмметропия». Если Z < 0, то с большой вероятностью ребенок может быть отнесен к группе «миопия слабой степени».

Р ис.1. Модель прогнозирования миопии слабой степени у детей

Таким образом, наиболее информативными генетическими показателями, ассоциированными с миопией слабой степени, служат полиморфизм G-1997T гена, кодирующего альфа 1 цепь коллагена I типа, и полиморфизм А-3731G и BsmI/TaqI гена, кодирующего рецептор к витамину D.

Для построения модели значимых предикторов риска развития миопии средней степени был проведен разведочный анализ на возможные предикторы развития миопии, аналогичный рассмотренному выше (см.табл.12 и последующие расчеты). По результатам этого анализа определена формула уравнения прогнозирования миопии средней степени у детей, построенная на основании дискриминирующей функции:

Z = -2,112 + 5,715 х (генотип Т-1997Т по гену COL1A1) + 2,091 х (генотип G-3731G по гену VDR) + 0,708 х (генотип ВВ/tt по гену VDR) – 1,677 х (носительство аллеля (-75)А гена APOA1) + 0,931 х (мужской пол).

Если Z > 0, то с большой вероятностью обследуемый ребенок может быть отнесен к группе «эмметропия». Если Z < 0, то с большой вероятностью ребенок может быть отнесен к группе «миопия средней степени».

Компоненты в составе формулы включают константную величину, равную (-2,112), и пять показателей, каждый из которых может быть выражен числовым значением «0» или «1», по аналогии с результатами представленных выше вычислений. Каждый показатель имеет свой вес, также выраженный через некую константную величину, имеющую в данной модели отрицательное значение только у одного показателя - «носительство аллеля (-75)А гена APOA1», что означает, что наличие данного показателя у пациента с большой вероятностью ассоциировано с развитием миопии. Остальные четыре показателя имеют положительные весовые коэффициенты, из чего следует вывод об их протективных свойствах, по отношению к миопии средней степени (рис.2).

Рис.2. Модель прогнозирования миопии средней степени у детей.

Таким образом, полиморфизм G-75A гена аполипопротеина АI ассоциирован с риском развития миопии средней степени у детей. Были выявлены варианты гена рецептора к витамину D, ассоциированные со снижением риска развития миопии, а именно, вариант BB/tt по полиморфному сайту BsmI/TaqI и вариант G-3731G по полиморфному сайту A-3731G. Интересно то, что модель прогнозирования риска миопии слабой степени также включает данный полиморфизм гена VDR, но в виде варианта bb/TT и аллеля (-3731)А как факторов риска развития миопии, имеющих отрицательные значения своих весовых коэффициентов. То есть обе модели подтверждают повышение риска миопии с носительством генотипа bb/TT и аллеля (-3731)А, в то время как их отсутствие ассоциировано с понижением такого риска.

Единственным противоречием между двумя моделями прогнозирования миопии слабой и средней степеней стали результаты оценки роли полиморфизма G-1997T гена COL1A1 в прогнозировании миопии. Так, в первой модели носительство аллеля (-1997)Т было ассоциировано с повышением риска развития миопии, в то время как во второй модели гомозиготное носительство аллеля (-1997)Т оказывало протективное действие.

Модель значимых предикторов риска развития миопии высокой степени была построена по аналогии с двумя описанными выше моделями. Она, в целом, имела следующий вид:

Z = –1,389 – 0,565 Х8+ 0,697 Х15 – 0,353 X19 – 0,890 X26, (5)

где Z – показатель состояния ребенка, X8 – носительство аллеля (-3731)A по полиморфному сайту A-3731G гена VDR, X15 – генотип С+83С по полиморфному сайту С+83Т гена APOA1, X19 – носительство аллеля (-75)А по полиморфному сайту G-75A гена APOA1, X26 – носительство аллеля (-1997)Т по полиморфному сайту G-1997T гена COL1A1.

Формула уравнения прогнозирования миопии высокой степени у детей, построенная на основании дискриминирующей функции, может быть выражена как:

Z = -2,291 – 1,339 х (носительство аллеля (-1997Т) гена COL1A1) – 2,866 х (носительство аллеля (-3731)A гена VDR) – 1,789 х (носительство аллеля (-75)А гена APOA1) + 3,536 х (носительство аллеля (+83)Т гена APOA1).

Если Z > 0, то с большой вероятностью обследуемый ребенок может быть отнесен к группе «эмметропия». Если Z < 0, то с большой вероятностью ребенок может быть отнесен к группе «миопия высокой степени».

Компоненты в составе формулы основных факторов предрасположенности к миопии высокой степени представляют собой константную величину, равную (-2,291), и четыре показателя, каждый из которых может быть выражен числовым значением «0» или «1». Каждый показатель имеет свой вес, имеющий в данной модели отрицательное значение для трех показателей, а именно, «носительство аллеля (-1997Т) гена COL1A1», «носительство аллеля (-3731)A гена VDR» и «носительство аллеля (-75)А гена APOA1». Наличие данных показателей у пациента с большой вероятностью ассоциировано с развитием миопии высокой степени. Показатель «генотип С+83С гена APOA1» имеет положительный весовой коэффициент, из чего следует вывод о его протективных свойствах по отношению к миопии высокой степени (рис.3).

Р ис.3. Модель прогнозирования миопии высокой степени у детей

Таким образом, выявлены наиболее информативные генетические показатели, ассоциированные с миопией высокой степени: полиморфизм G-1997T гена, кодирующего альфа 1 цепь коллагена I типа, полиморфизм А-3731G гена, кодирующего рецептор к витамину D и полиморфизм G-75A гена аполипопротеина АI. Среди детей с миопией высокой степени чаще встречались носители аллеля (-1997)Т по полиморфному сайту гена COL1A1, носители аллеля (-3731)A по полиморфному сайту A-3731G гена VDR и носители аллеля (-75)А по полиморфному сайту G-75A гена APOA1. Полиморфизм С+83Т гена APOA1 был ассоциирован со снижением риска развития миопии высокой степени.

Выводы

1. Выявлена прямая пропорциональная зависимость степени тяжести миопии у детей от величин основных эхобиометрических показателей глаза (длина переднезаднего отрезка глазного яблока, глубина стекловидной камеры и толщина хрусталика).

2. У детей с отягощенным семейным наследственным анамнезом по миопии выявлены более высокие эхобиометрические показатели глазного яблока (длина переднезаднего отрезка глазного яблока, глубина стекловидной камеры и толщина хрусталика), чем у детей с неотягощенным наследственным анамнезом.

3. Выявлена ассоциация степени тяжести миопии у детей с полиморфизмами генов COL1A1, VDR и APOA1.

4. Показана протективная роль полиморфизма +83Т гена APOA1 в отношении развития миопии высокой степени.

5. Установлена связь между наследственным анамнезом по миопии и полиморфизмом генов COL1A1 и VDR.

6. Разработаны математические модели для оценки риска развития миопии на основании комплексной оценки офтальмологических и молекулярно-генетических факторов.