- •Министерство здравоохранения и социального развития российской федерации
- •Сведения об авторах
- •Предисловие
- •Первый период (от третьего тысячелетия до н.Э. До нового времени, до 1540 г.)
- •Второй период (новый период, 1540 - 1850 г.Г.)
- •Третий период (1863—1924 гг.)
- •Четвертый период (1924—1950 гг.)
- •Пятый период (с 1950 г. И по настоящее время)
- •Часть I общая патология
- •Раздел 1. Общая нозология
- •Глава 1. Общее учение о болезни
- •Предмет, цель, задачи и разделы дисциплины патологии
- •1.2. Основные общепатологические понятия
- •1.3. Объекты предмета патологии и их характеритика
- •Современное представление о болезни
- •1.4. Основные методы общей патологии
- •1.5. Классификация болезней
- •Принципы классификации болезней. Болезни обычно классифицируют, исходя из следующих принципов.
- •1.6. Периоды болезни
- •1.7. Варианты течения болезни
- •Глава 2. Общая этиология
- •2.1. История развития взглядов на этиологию
- •2.2. Современные взгляды на причину болезней
- •2.3. Характеристика причинного фактора и условий
- •2.4. Классификация этиологических факторов
- •Глава 3. Общий патогенез
- •3.1. Роль этиологического фактора в патогенезе заболевания
- •3.2. Роль причинно-следственных связей в патогенезе болезни
- •3.3. Патогенетические факторы
- •3.4. Основные пути и механизмы, реализующие
- •Местное и общее в развитии болезни
- •Функциональное и морфологическое в развитии болезни
- •Специфическое и неспецифическое в развитии болезни
- •Приспособительное и патологическое в развитии болезни
- •Глава 4. Общий саногенез
- •4.1. Краткая характеристика механизмов выздоровления
- •4.2. Классификация и характеристика компенсаторно-приспособительных реакций и механизмов
- •Глава 5.Роль реактивности организма в развитии патологии
- •5.1. Классификация реактивности
- •5.2. Характеристика основных видов реактивности
- •5.2.1. Биологическая (видовая) реактивность
- •5.2.2. Групповая реактивность
- •5.2.3. Индивидуальная реактивность
- •5.3. Изменения реактивности в процессе онтогенеза
- •5.4. Характеристика физиологической и патологической реактивности
- •5.5. Характеристика специфической и неспецифической реактивности
- •5.6. Местные и общие проявления реактивности
- •5.7. Интенсивность и характер проявления реактивности
- •5.8. Факторы, определяющие реактивность
- •5.8.1. Роль внешних факторов
- •5.8.2. Роль наследственности
- •5.8.3. Роль конституции
- •5.8.4. Роль других факторов
- •5.9. Резистентность. Понятие.Формы. Взаимосвязь с реактивностью
- •Основные взаимоотношения между реактивностью (Рт) и резистентностью (Рз) организма.
- •5.10. Основные механизмы реактивности и резистентности организма
- •5.10.1. Нервные механизмы
- •5.10.2. Эндокринные механизмы
- •5.10.3. Иммунные механизмы
- •5.10.4. Роль макрофагально - моноцитарной системы
- •5.10.5. Роль изменения обмена веществ
- •Глава 6. Роль возраста в развитии патологии
- •6.1. Особенности патологии пренатального (внутриутробного) периода развития организма
- •6.2. Патология родового (интранатального) периода жизни организма
- •6.3. Особенности патология постнатального
- •6.4. Характеристика основных видов патологии в разные периоды детского возраста
- •6.4.1. Основные формы патологии грудного и раннего детского возраста
- •6.4.2. Основные формы патологии дошкольного и младшего школьного возраста
- •6.4.3. Основные формы патологии старшего школьного возраста
- •Патология опорно-двигательного аппарата
- •Патология мочевыделительной системы
- •Расстройства зрения
- •Патология иммунной системы
- •Патология эндокринной системы
- •Патология нервной системы
- •Глава 7. Биоритмы и их роль в патологии
- •7.1. Ритмичность и периодичность
- •7.2. История развития биоритмических процессов и их роли в обеспечении жизнедеятельности организма в норме и патологии
- •Понятие о биоритмах и биоритмологии
- •7.4. Классификация биоритмов
- •7.5. Сруктура временной организации биосистемы
- •7.7. Характеристика некоторых биологических процессов в здоровом и больном организме
- •7.8. Десинхронозы и их характеристика
- •7.9. Значение фактора времени в медицине
- •Глава 8. Роль конституции организма в развитии патологии
- •8.1. Введение
- •8.2. Классификация конституциональных типов
- •8.3. Современные взгляды на роль конституции в развитии патологии
- •8.4. Диатезы
- •8.4.1. Краткая характеристика основных видов диатезов
- •9.1. Введение
- •9.2. Мутации
- •9.3. Наследственные генные болезни
- •9.3.1. Виды и пути передачи наследственной патологии
- •9.4. Хромосомные абберации
- •9.4.1. Гетероплодия по аутосомам
- •Яйцеклетка Нормальное расхождение Ненормальное расхождение Нормальная клетка Нормальная клетка Трисомия Моносомия
- •9.4.2. Гетероплоидия по половым хромосомам
- •9.5. Врожденные болезни (фенокопии)
- •9.6. Методы диагностики наследственных болезней
- •9.7. Принципы профилактики наследственных болезНей
- •9.8. Принципы лечения наследственных болезней
- •Глава 10. Болезнетворное влияние факторов внешней среды на организм человека
- •10.1. Введение
- •10.2. Краткая характеристика действия на организм
- •10.2.1. Повреждающее действие механической энергии
- •10.2.2. Действие термических факторов
- •10.2.2.1. Действие низких температур
- •10.2.2.2. Действие высоких температур
- •10.2.3. Влияние пониженного Барометрического давления
- •10.2.3.1. Горная и высотная болезни
- •10.2.3.2. Взрывная декомпрессия
- •10.2.4. Влияние повышенного барометрического давления
- •10.2.5. Повреждающее действие электрической энергии
- •Повреждающее действие
- •10.2.6.1. Этиология ионизирующего излучения
- •10.2.6.2. Патогенез нарушений при действии ионизирующих излучений
- •10.2.6.3. Основные нарушения функций организма при общем облучении организма
- •10.2.7 Болезнетворное воздействие на организм химических факторов Введение
- •10.2.7.1. Основные биологические эффекты химических веществ
- •10.2.7.2. Повреждающее действие химических факторов в зависимости от пути их попадания в организм
- •Проникновение агента через кожный барьер
- •Проникновение агента через рот
- •Проникновение агента парентеральным путем
- •10.2.7.3. Особенности токсического действия химических веществ
- •Повреждения (отрицательные побочные эффекта), вызываемые лекарственными средствами
- •Повреждения (основные патологические эффекты), вызываемые некоторыми нелекарственными токсическими агентами
- •10.2.8. Действие на организм факторов космического полета
- •10.2.8.1. Ведущие патогенные и патогенетические факторы космического полета
- •Влияние невесомости на состояние костной и мышечной систем
- •Глава 11. Повреждения клетки
- •11.1. Введение
- •11.2. Этиология повреждения клетки
- •11.3. Классификация и характеристика основных видов повреждения клеток
- •11.4. Морфологические и функциональные проявления
- •11.5. Основные типы клеточных реакций в патологии
- •11.6. Ишемическое повреждение клетки
- •11.7. Реперфузионное повреждение клетки
- •11.8. Общие механизмы повреждения клеток
- •11.9. Общие реакции организма на повреждение клеток
- •11.10. Механизмы защиты, компенсации и адаптации поврежденных клеток
- •11.11. Основные виды повреждения клеток
- •11.11.1. Дисплазии
- •11.11.2. Дистрофии
- •Механизмы развития дистрофий
- •Классификация дистрофий
- •Характеристика зернистой дистрофии
- •Характеристика вакуольной гидропической дистрофии
- •Характеристика гиалиново-капельной дистрофии
- •Исходы дистрофий
- •11.11.3 Виды некроза и их характеристика
- •11.12. Особенности действия лекарственных средств в поврежденных клеточно-тканевых стуртурах
- •11.13. Принципы повышения устойчивости клеток к действию повреждающих факторов и стимуляции
- •Глава 12. Апоптоз и его роль в патологии
- •12.1. История изучения апоптоза
- •12.2. Определение понятия «апоптоз»
- •12.3. Роль апоптоза в жизни здорового организма
- •12.3.1. Основные типы гибели клеток и их отличия
- •Основные типы проявлений апоптоза
- •Основные морфологические и биохимические отличия
- •Генетический контроль физиологической клеточной гибели
- •Пусковые и внутриклеточные механизмы апоптоза
- •Разновидности сигналов, приводящих к индукции апоптоза
- •Роль макрофагов в распознавании и удалении апоптотирующих клеток
- •12.4. Роль апоптоза в патологии
- •12.4.1. Апоптоз как обязательный компонент развития типовых патологических процессов
- •12.4.2. Патология, связанная с изменением выраженности апоптоза
- •12.4.2.1. Патология, обусловленная ослаблением апоптоза
- •Заболевания, связанные с ослаблением апоптоза
- •12.4.2.2. Патология, обусловленная усилением апоптоза
- •Заболевания, связанные с усилением апоптоза
- •12.4.3. Возможности терапевтического регулирования апоптоза
12.4.2.2. Патология, обусловленная усилением апоптоза
Важное место в патологии занимают заболевания, основу которых составляет усиление процесса апоптоза самых разных клеток организма (табл. 12-3).
Обнаружено большое количество индукторов апоптоза как экзогенного, так и эндогенного происхождения. В частности, к ним относятся: стрессогенные факторы, ионизирующие излучения (УФ-лучи, -лучи), химиотерапевтические средства (цисплатин, доксорубицин, метотрексат,
Таблица 12-4
Заболевания, связанные с усилением апоптоза
Группа заболеваний |
Конкретные заболевания
|
Комментарии
|
Врожденные аномалии |
Синдром Дауна и др. |
Преобладание апоптоза при формировании локальных структур |
Болезни крови (цитопении)
|
Миелодисплазии, апластическая, Fe-, фолат-, В12-дефицитные анемии, тромбоцитопения, нейтропения, болезнь Кастлемана |
Усиление апоптоза клеток отдельных или всех ростков кроветворения в процессе их развития
|
Инфекционные (бактериальные) заболевания |
Различные инфекционные процессы, сепсис
|
Апоптоз клеток иммунной системы вызывают суперантигены, токсины; при сепсисе — накапливающийся в крови ФНОα |
Вирусные инфекции
|
Различные вирусные заболевания, в том числе СПИД
|
Индукторами апоптоза при СПИДе служат вирусные факторы, в частности gpl20, взаимодействующий с CD4
|
Дегенеративные и атрофические заболевания нервной системы
|
Боковой амиотрофический склероз, болезнь Альцгеймера, спинальная мышечная атрофия
|
Усиление апоптоза нейронов и других клеток в определенных участках центральной нервной системы
|
Другие заболевания |
Инфаркт миокарда
|
Преобладание апоптоза кардиомиоцитов в период «реперфузии» миокарда
|
Токсические гепатиты |
Апоптоз гепатоцитов под действием различных ядов, в том числе этанола |
винкристин и др.), ингибиторы белкого синтеза (например, циклогексимид), этанол, оксиданты (Н2О2, свободные радикалы и др.), сульфиды, гипертермия, белки теплового шока, протеазы, -амилоидный пептид (предшественник амилоидного белка), глюкокортикоидные гормоны, ионы кальция, глутамат, аспартат, дофамин. Некоторые интерлейкины также способны индуцировать апоптоз соответствующих клеток. Так, ИЛ-1 индуцирует апоптоз клеток поджелудочной железы, ИЛ-10 — периферических моноцитов, ИЛ-12 — натуральных киллеров и т.д. В конце менструального цикла и эстрогены, и прогестерон индуцируют апоптоз клеток эндометрия матки.
Гибель клеток путем апоптоза обнаруживается:
в гормонально-зависимых тканях (например, гибель клеток-мишений после удаления соответствующих эндокринных желез, в частности гибель клеток предстательной железы после кастрации или гибель клеток коры надпочечников после угнетения продукции АКТГ гипофизом и т.д.);
при снижении кровоснабжения (развитии ишемии) органа;
при появлении дефектных клеток, как пролиферирующих (эпителий кишечника), так и непролиферирующих (иммунная система), в результате мутации, возникающей под влиянием вирусов, радиации и т.д.
К заболеваниям, характеризующимся усилением апоптоза, относятся врожденные соматические аномалии — уродства, дефекты структур, основу которых составляют изъязвления, то есть «минус-ткани», атрофические или апластические, дегенеративные или дистрофические заболевания нервной, кроветворной, пищеварительной и других систем, ишемические и токсические заболевания жизненно важных органов (сердца, печени, почек и др.), инфекционные (вирусные, бактериальные, паразитарные) заболевания и др.
Резкая активация процесса апоптоза клеток различных типов, отмечаемая при патологической беременности, приводит к внутриутробной задержке развития либо гибели эмбриона.
Известны также более ограниченные нарушения такого типа, которые проявляются в виде дефектов развития органов с формированием «минус-ткани», либо в виде врожденных поражений сердца. В частности, известно, что во втором триместре развития плода в сердце происходит интенсивная перестройка тканевых структур, приводящая к развитию кардиомиопатии, в котором важная роль принадлежит апоптозу. Для другой патологии сердца (аритмогенной кардиопатии правого желудочка) также характерна активация апоптоза кардиомиоцитов и их замещение жировой тканью.
С усилением апоптоза связано также развитие различных дегенеративно-атрофических заболеваний ЦНС. Обычно эти изменения нервной системы являются следствием либо чрезмерно выраженной индукции апоптоза определенных групп нейронов, в том числе в неположенное время клеточного цикла. В патогенезе всех дегенеративных заболеваний ЦНС важное значение имеет снижение устойчивости нейронов определенных структур мозга к стимуляторам апоптоза: эксайтоаминокислотам, вирусным белкам, ионам кальция и др.
К дегенеративно-атрофическим заболеваниям ЦНС, обусловленным активацией апоптоза, относятся: болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз, спинальная мышечная атрофия, синдром Дауна, хорея Гентингтона, гормонально-зависимые опухоли (органов репродуктивной системы), преждевременное старение ЦНС.
Болезнь Альцгеймера характеризуется накоплением в ускоренно стареющих нейронах коры головного мозга (преимущественно теменно-высочно-затылочных областей) пептида Аа, Р-амилоида – предшественника амилоидного белка (amyloid precursos protein, АРР), глутамата и ионов кальция, способствующих развитию апоптоза этих нейронов. В настоящее время идентифицирован ген болезни Альцгеймера, продукт которого оказался транскрипционным фактором АLG-2. Установлено также, что в механизмах ускорения апоптоза принимает участие активация NMDA-рецепторов и каспаз. Прогрессирующая дегенерация клеток коры мозга обусловлена преимущественно повреждающим действием активных метаболитов кислорода и недостаточностью холинергических терминалей этих нейронов.
Болезнь Паркинсона развивается в результате дегенеративных изменений нейронов подкорковых образований головного мозга, особенно стриатума и компактной части черного вещества. Развитие апоптоза нейронов в этих образованиях мозга обусловлено: - блокированием l-митохондриального комплекса, снижением содержания АТФ, - уменьшением образования важного антиоксиданта — глутатиона, - формированием окислительного стресса, активизацией NMDA-рецепторов, - повышением входа кальция в клетки, усиленной экспрессией гена р53. Назначение дофамина и препарата леводопы активирует, а ингибиторов моноаминоксидазы (L-депрепил) — ингибирует апоптоз.
Боковой амиотрофический склероз, характеризующийся активацией апоптоза двигательных нейронов головного и спинного мозга, проявляется стимуляцией в них оксидантной системы (возникающей в результате мутации гена COD1). В активации апоптоза нейронов, наряду с увеличением содержания в нервной ткани свободных радикалов, принимают участие возрастание концентрации эксайтоаминокислот, числа постсинаптических рецепторов к ним и содержания внутриклеточного кальция в мотонейронах.
Синдром Дауна, наряду с умственной отсталостью, проявляется нарушением (извращением) дифференцировки и уменьшением количества нейронов ЦНС. При данном синдроме, как и при болезни Альцгеймера, отмечается отложение амилоида внутри нейронов ЦНС и, так же как при болезни Паркинсона и боковом амиотрофическом склерозе, внутриклеточное увеличение концентрации свободных радикалов и продуктов ПОЛ.
Хорея Гентингтона, проявляющаяся активизацией апоптоза, развивается в результате мутации гена, кодирующего белок хантингтин, играющий важную роль в обеспечении нормальной структуры и функции нейронов.
Распространенными вариантами патологии, развивающейся в сформировавшемся организме в связи с усилением апоптоза, являются разного рода аплазии и дегенеративные процессы.
При патологии системы крови обнаружены наиболее разнообразные их формы. Чаще всего они развиваются вследствие недостаточности факторов выживания костномозговых клеток-предшественников. Так, в эксперименте направленная инактивация гена ИЛ-7 приводит к тотальной лимфопении, в значительной степени связанной с гибелью предшественников В- и Т-лимфоцитов на стадиях, предшествующих формированию антигенраспознающих рецепторов. Аналогичная патология, связанная с мутацией гена общей цепи рецепторов для ИЛ-7, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-9 и ИЛ-15, описана у человека как тяжелый комбинированный иммунодефицит. Сходные причины лежат в основе апластической анемии, анемии при дефиците железа, фолатов, витамина В12, талассемии, тромбоцитопении, нейтропении и панцитопении. Показано, что в патогенезе миелодиспластических процессов, приводящих к панцитопении, важное значение имеет активация апоптоза стволовых клеток и ранних кроветворных предшественников. Повышенная готовность к развитию апоптоза Т-лимфоцитов обнаружена при мультицентрической болезни Кастлемана.
Инфекционные процессы образуют большую группу заболеваний, связанных с усилением апоптоза. Индукторами апоптоза служат бактериальные эндотоксины (например, липополисахарид кишечных микроорганизмов) и экзотоксины (в частности, стафилококков и т.д.). Последние, как правило, выступают в роли суперантигенов, вызывая массовую пролиферацию Т-лимфоцитов с их последующей гибелью по механизму апоптоза. Массовый апоптоз, опосредованный фактором некроза опухоли и его рецепторами 1-го типа, развивается при сепсисе. При вирусных инфекциях сосуществуют факторы, индуцирующие и ингибирующие апоптоз (вирусам принципиально «невыгодна» тотальная гибель клеток-мишеней). Особая ситуация складывается при СПИДе. Установлено, что доля инфицированных клеток среди гибнущих Т-лимфоцитов невелика. Гибель лимфоцитов происходит по механизму апоптоза. Ее выраженность коррелирует с быстрым прогрессированием заболевания. Апоптозу подвергаются предварительно активированные лимфоциты, в основном несущие маркер клеток памяти CD45RO. Полагают, что одним из механизмов, повышающих их чувствительность к активационному апоптозу, может быть перекрестное связывание молекул CD4 мембранным гликопротеином ВИЧ-1 gpl20 (что моделируется действием на Т-клетки моноклональных антител к CD4), а также связывание gpl20 с рецепторами хемокинов. Вирусный белок Tat способен вызывать апоптоз и сенсибилизировать клетки к его индукторам. Определенную роль в активационном апоптозе клеток CD4+ играет корецептор CD28, поскольку антитела к этой молекуле предотвращают гибель Т-клеток больных СПИДом. Более того, клетки CD4+, инфицированные вирусом ВИЧ-1, менее чувствительны к индукции апоптоза, поскольку один из вирусных белков, Nef, подавляет его развитие.
Существует ряд заболеваний, при которых в реализации основного поражения апоптозу принадлежит решающая роль. Примерами могут служить инфаркт миокарда (апоптоз является преобладающей формой гибели кардиомиоцитов в период «реперфузии» участка миокарда, ранее подвергшегося ишемии), токсический (в частности, алкогольный) и вирусный гепатит и т.д.
При хронических гепатитах В и С, наряду с прямым проапоптотическим действием вирусов как на гепатоциты, так и на гранулоциты и лимфоциты, выявлены иммуноопосредованные (как специфические, так и неспецифические) повреждения инфицированных вирусом клеток (схема 12-2).
В зависимости от характера и степени выраженности апоптоза, как видно из схемы 2, может либо наступить выздоровление (в результате разрушения инфицированных клеток с помощью перфорин-гранзимового комплекса и системы Fas/FasL и элиминации их с помощью макрофагов), либо развиться хронический гепатит (в результате обширной гибели гепатоцитов) с переходом в цирроз печени и снижение иммунных (как неспецифических, так и специфических) функций организма, приводящие в последующем к активизации патогенного действия вирусов и вторичной инфекции.
При воспалительных заболеваниях на фоне активной миграции лейкоцитов в ткани и повреждения клеточно-тканевых структур замедляется апоптоз гранулоцитов и мононуклеаров. При активизации же апоптоза иммунокомпетентных клеток и клеток органов-мишеней процесс воспаления замедляется и разрешается. В частности, активизации апоптоза Т- и В-лимфоцитов, эозинофилов и нейтрофилов при воспалении бронхов и одновремено повышения жизнеспособности бронхиальных эпителиоцитов можно добиться путем введения глюкокортикоидных гормонов.
Противовоспалителный эффект теофиллина также реализуется через стимуляцию апоптоза эозинофилов в ткани легких не только через увеличение образования цАМФ в ткани, но и супрессию белков семейства Вcl-2.
Апоптоз в гормонально-зависимых тканях репродуктивной системы (яичниках и эндометрии). Общеизвестно, что апоптоз в яичниках вовлечен в редуцирование количества ооцитов в процессе жизни женского организма. Так, если яичник новорожденной содержит около 5 млн. ооцитов, то к началу репродуктивного периода их сохраняется только около 300000. Для осуществления менструальной и репродуктивной функций необходимо не более 400 примордиальных фолликулов. Благодаря апоптозу основная масса фолликулов редуцируется путем атрезии фолликулов, происходящей на всех стадиях их развития. Только очень незначительная часть фолликулов проходит полный цикл развития от примордиального до преовуляторного и участвует в процессе овуляции. Результатом усиленного апоптоза в фолликулах на одной или нескольких стадиях их развития может явиться развитие преждевременной недостаточности яичников (синдрома истощения яичников).
Образующееся после овуляции желтое тело при отсутствии беременности также подвергается регрессии благодаря апоптозу.
Апоптоз клеток гранулозной ткани является характерным признаком атрезии фолликула. Его стимулируют андрогены, гонадотропин-рилизинг-гормон, ФНО, ТФР, активин А, антиоонкоген р53, система FasL–Fas и др.
Получены доказательства существования апоптоза и в эндометрии половозрелых женщин (в позднюю стадию секреции и в менструальной фазе, когда в слизистой эндометрия увеличивается количество трансформирующего фактора роста и уменьшается вплоть до исчезновения количество фактора Bcl-2. Антипрогестины (RU-486) также индуцируют апоптоз в железистом эпителии матки.
Влияние внешних апоптогенных факторов на развитие различных патологических процессов. Первое место среди факторов, усиливающих апоптоз, занимает ионизирующая радиация. В связи с тем, что она индуцирует апоптоз преимущественно лимфоидных клеток, эта сторона ее действия проявляется в иммунной недостаточности, хотя вызываемые облучением нарушения кроветворения, по крайней мере частично, обусловлены индукцией апоптоза клеток-предшественников. Аналогичным эффектом обладают многие химиотерапевтические препараты (цисплатин, доксорубицин, метотрексат, винкристин и др.), используемые при лечении опухолей, а также гормоны, прежде всего глюкокортикоиды, широко применяемые при лечении различных заболеваний, ингибиторы белкового синтеза (циклогексимид и др.), белки теплового шока, протеазы, оксиданты (Н2О2, свободные радикалы), этанол, глутамат, аспартат, дофамин, гепарин, кальций. Важным источником апоптогенных факторов служит неблагоприятная, загрязненная внешняя среда. Нормальная экологическая среда практически не является источником воздействий, вызывающих апоптоз. Однако при экологическом неблагополучии, при гипертермии и накоплении агрессивных факторов, например, диоксина, возникает гибель эпителиальных клеток вилочковой железы и других органов.
Таким образом, в основе достаточно большого числа патологических процессов и заболеваний лежат нарушения процесса апоптоза. У взрослых могут регистрироваться лишь дефекты с ограниченными фенотипическими проявлениями, поскольку организмы с обширными дефектами такого рода гибнут на ранних этапах онтогенеза. Наиболее характерными проявлениями недостаточности апоптоза служит развитие аутоиммунных процессов и злокачественных новообразований. К ведущим проявлениям усиленного апоптоза относятся некоторые уродства с дефектами тканей, аплазии и дегенеративные процессы регуляторных (ЦНС, эндокринной, иммунной) систем, а также жизненно важных исполнительных органов и систем.