22. Популяции и субпопуляции лимфоцитов, кластеры дифференцировки.

Лимфоцит относят к иммунокомпетентым клеткам, продолжительность жизни – от нескольких недель до нескольких месяцев. Лимфоциты образуются в лимфатических узлах , миндалинах , пейеровых бляшках , червеобразном отростке , селезенке , вилочковой железе ( тимусе ) и костном мозге. Выделение популяций и субпопуляций основаны на определенных структурных и функциональных особенностях клеток. Выделяют:

- В-лимфоциты (осуществляют гуморальную форму иммунного ответа)

- Т-лимфоциты (осуществляют клеточную форму иммунного ответа)

- NK, или нулевые лимфоциты (главная защита – в противоопухолевом иммунитете)

В- лимфоциты – один из классов лимфоцитов, компонент В-системы иммунитета, осуществляющей гуморальную форму иммунного ответа. Место образования: красный костный мозг. Место обучения: у человека (предположительно) красный костный мозг, либо л\у кишечника, возможны миндалины и даже кожа. Медленно рециркулируют, живут несколько недель, отсутствует кислая фосфатаза. Выделяют:

- Плазмоциты (синтезируют Ig)

- В-памяти

- В-супрессоры

Среди В-лимфоцитов выделяют две популяции: В1 и В2 – лимфоциты. В1-лимфоциты локализуются в брюшной полости и миндалинах. Не могут образовывать все классы Ig (только IgM, IgA). Являются первой линией защиты. Эти клетки могут перерождаться образовывать опухолевые клетки. В2-лимфоциты являются полноценными В-клетками и способны к синтезу всех классов Ig.

Т-лимфоциты – участвуют в реакциях клеточного иммунитета. Место образовании: красный костный мозг. Место обучения: тимус. Продолжительность жизни: живут около 4-6 мес и их пул не поддерживается. Содержат много лизосом, высокая активность кислой фосфатазы, быстро рециркулируют. Выделяют субпопуляции:

- Т-киллеры,

- Т-хелперы (Th0:Th1 и Th2 ),

- Т-памяти,

- Т-амплификаторы (усилители),

- Т-супрессоры (ингибируют активность клеток и.с.)

Все клетки (и клетки лимфоидной ткани) характеризуются определенной особенностью рецепторной организации. В 80-х годах ХХв была достигнута договоренность о выработке классификационной системы клеточных рецепторов (СD –маркеры – кластеры дифференцировки и в зависимости от типа клетки и группы организмов выделяют разные их типы). CD- своеобразные маркеры клеток определенного типа. Выделяют:

1) классопределяющие (АГ-распознающие): В-клетки – BCR; Т-клетка – TCR

2) популяционные. Характерны для определенных групп лимфоцитов: CD4+ и CD3+ у Th, CD8+ и CD3+ у Т-киллера; CD16+ у NK-клеток

3) дифференцировочные (появляются на соответствующих популяциях на разных стадиях лимфопоеза)

4) Активационные (определяют функциональную активность клетки): появление CD95- сигнал к апоптозу

23. Представление о лимфопоэзе и иммуногенезе, локализация процессов.

Выделение центральных органов иммунной системы связано с тем, что на их территории происходит сложный процесс – лимфопоэз. Лимфопоэз – образование определенной совокупности лимфоцитов из органов кроветворения (красный кост. мозг, печень, селезенка). Лимфопоэз предполагает ряд условий - строго определенное гуморальное и клеточное окружение (определенный контакт с клетками и определенные гуморальные сигналы). Процесс лимфопоэза осуществляется на ранних этапах эмбрионального развития.

В красном костном мозге: стволовая клетка превращается в предшественник зрелого неиммунного лимфоцита и затем в пре-Т-лимфоцит, 2 популяции: пре-В1- и пре-В2-лимфоциты. На ранних этапах эмбрионального развития пре-Т-лимфоциты покидают костный мозг и попадают в тимус (по homing-рецепторам на эндотелии сосудов). В тимусе специфические стромальные клетки выделяют ряд БАВ (гормон-тимозин-α,β, тимулины), создающих гуморальные условия, происходит отрицательная селекция клонов-стромальные клетки предлагают пре-Т-лимфоцитам АГ собственного тела, кто реагирует на них-в апоптоз, а кто не взаимодействуют с ними образуют зрелые неиммунные лимфоциты (здесь закладывается число Т-лимфоцитов). Т-лимфоциты концентрируются в тимусе в разные периоды жизни, затем зрелые неиммунные Т-лимфоциты заселяют Т-зависимые зоны всех органов имм.системы (к 10 годам). Тимус начинает стареть к моменту рождения, а в период полового созревания (18-20 лет) подвергается жировому перерождению.

Пре-В1-лимфоциты на ранних этапах эмбрионального развития перемещаются из красного костного мозга в грудную и брюшную полости (В1-лимфоциты), они недодифференцированы и образуют только IgM и отчасти IgA. Эта субпопуляция клеток не пополняется и образуют первую линию защиты.

Пре-В2-лимфоциты остаются на территории к.к.мозга и переходят в зрелые неиммунные лимфоциты, они расселяются затем по периферическим органам и образуют В-зависимые зоны.

На территории переферич. органов иммунной системы зрелые неиммунные Т- и В-лимфоциты ждут сигнала от АПК, а также происходит формирование цитокинового профиля, который запускает процессы пролиферации и дифференцировки, т.е. иммуногенез.

Стволовая клетка

М/кл взаимодействия

Th₀

(CD3,CD4)

АПК

Зрелый неиммунный лимфоцит

(периферическ органы им.системы)

АПК

Th1

Th2

INF-γ

Цитокиновый профиль

IL-4,5

T-киллер

(CD3, CD8)

Распознает

АГ HLA 1 типа

В-лимфоцит

плазмоцит

24. Т-лимфоциты, особенности популяционного состава. Строение Т-клеточного рецептора.

Т-лимфоциты – участвуют в реакциях клеточного иммунитета. Место образования: красный костный мозг. Место обучения: тимус. Продолжительность жизни: живут около 4-6 мес и их пул не поддерживается. Содержат много лизосом, высокая активность кислой фосфатазы, быстро рециркулируют. Выделяют субпопуляции:

- Т-киллеры (ЦТЛ),

- Т-хелперы (СD4⁺ -лимфоциты) Th0: Th1 (воспалительные; активируют макрофаги, стимулируют образование ЦТЛ, усиливают активность NK, поддерживаю диф и пролиф Т-супрессоров) и Th2 (собственно хелперные)),

- Т-памяти,

- Т-амплификаторы (усилители),

- Т-супрессоры (ингибируют активность клеток и.с.)

Распознавание чужеродных клеток осуществляется антигенраспознающими Т – клеточными рецепторами (TCR), экспрессирующимися на поверхности Т – лимфоцитов.

TCR представляет собой ¼ Ig. Фактически это 1 Fab - фрагмент. В центре 2 ппц, которые имеют вариантные и константные домены. Возможно сочетание α+β или γ+δ. В норме Т-лимфоцит чаще имеет α+β. При некоторых опухолевых заболеваниях ↑ γ+δ

Антигенсвязывающая область рецептора формируется цепями α и β; цепи γ, δ, ε (вместе их называют комплексом CD3) необходимы для экспрессии цепей α и β, их стабилизации и, вероятно, проведения сигнала внутрь клетки; ζ-цепь самая «внутриклеточная» обеспечивает проведение сигнала внутрь клетки.

О

TCR

собенности: он не может распознавать эпитоп находящийся в растворе, а распознает эпитопы, принесенные в составе комплекса с другими молекулами на АПК. Т- распознает не столько чужое, сколько измененное свое.

CD45⁺

ε

γ

α

ε

β

δ

S-S

Тирозиновая фосфатаза

ζ

ζ

«+»

Т-хел I,II

Клеточный ответ

«-»

апоптоз

Киназная активность

Продукты генов суперсемейства Ig

В случае, если специфичность рецептора увеличилась, это приводит к образованию зрелого иммунного лимфоцита. Если в процессе иммуногенеза не происходит повышения специфичности, то клетка погибает путем апоптоза

25. В – лимфоцит, особенности популяционного состава. Строение В – клеточного рецептора.

В- лимфоциты – один из классов лимфоцитов, компонент В-системы иммунитета, осуществляющей гуморальную форму иммунного ответа. Место образования: красный костный мозг. Место обучения: у человека (предположительно) красный костный мозг, либо л\у кишечника, возможны миндалины и даже кожа. Медленно рециркулируют, живут несколько недель, отсутствует кислая фосфатаза. Выделяют:

- Плазмоциты (синтезируют Ig)

- В-памяти

- В-супрессоры

Среди В-лимфоцитов выделяют две популяции: В1 и В2 – лимфоциты. В1-лимфоциты локализуются в брюшной полости и миндалинах. Не могут образовывать все классы Ig (только IgM, IgA). Являются первой линией защиты. Эти клетки могут перерождаться образовывать опухолевые клетки. В2-лимфоциты являются полноценными В-клетками и способны к синтезу всех классов Ig.

BCR – сложноорганизованный рецепторный копмплекс В-лимфоцита, необходимый для распознавания эпитопов. Центральная часть – IgM или IgD. Одновременно синтезируются BCR с IgM и BCR с IgD. В формировании BCR участвуют еще два обязательных полипептида Igα (CD79α) и Igβ (CD79β), относящиеся к суперсемейству Ig. Эти компоненты рецептора своими цитоплазматическими участками молекулы связаны с внутриклеточными тирозинкиназами, что обеспечивает проведение сигнала от связывания антигена внутрь клетки, чтобы та могла изменить свой метаболизм в соответствии с внешними запросами. Igα (CD79α) и Igβ (CD79β) имеют по одному внеклеточному домену, которым они прочно связаны нековалентно с тяжелыми цепями иммуноглобулинового компонента BCR.

Особенность BCR: может распознавать эпитоп находящийся в растворе; но для более активного запуска необходимы дополнительные межклеточные взаимодействия и дополнительные костмулирующие сигналы

BCR

H

H

CD45⁺

L

L

S-S

Igβ

Тирозиновая фосфатаза

Igα

«+»

плазмоцит

Гуморальный ответ

«-»

апоптоз

Киназная активность

Продукты генов суперсемейства Ig (этот белок в итоге начинает замещать элементы BCR. Ести это приведет к образованию белка с высокоспецифичным паратопом, то контакт между АПК и В-лимф усилится, иначе апоптоз)

26. NK – клетки – особенности строения, молекулярные механизмы функционирования.

Среди лимфоцитов имеется популяция, получившая название натуральных киллерных клеток ( NK – клетки, «нулевые» лимфоциты). В организме NK – клетки составляют около 15 % от всех лимфоцитов.

Характерной особенность: отсутствие у них структур, способных к специфическому распознаванию антигена, подобных тем, которыми обладают Т – и В – клетки. Как и лейкоциты, NK активируются несколькими сигналами и реализуют свой эффект сразу после распознавания сигнала.

NK преимущественно распознают сигналы в составе рецептор кл. Они прощупывают собственные клетки и при появлении признаков антигена реализуют свои эффекты. Это антителонезависимая активация.

В другом случае, важнейшим активатором является антитело, которое прикрепляется к соответствующим АГ на поверхности клетки – антителозависимая активация.

Активация NK – клеток сопровождается прикреплением этой клетки к клетке-мишени, затем происходит перемещение гранул NK- клетки к той части мембраны, которая соприкасается с клеткой мишенью. Гранулы сливаются с мембраной и высвобождают своё содержимое:

1. Белки перфорины ( встраиваются в мембраны клеток мишеней и образуют поры)

2. Гранзимы (ферменты, которые проникают через поры и активируют каспазы, -апоптоз).

NK – клетки противоопухолевый агент, против инфицирования собственных клеток вирусом.