22Распад гликогена (гликогенолиз)

Известно, что фосфоролитический распад играет ключевую роль в моби­лизации полисахаридов *.

Фосфорилазы переводят полисахариды (в частности, гликоген) из запасной формы в метаболически активную форму; в присутствии фосфо-рилазы гликоген распадается с образованием фосфорного эфира глюкозы (глюкозо-1-фосфата) без предварительного расщепления на более крупные обломки молекулы полисахарида. В общей форме эту реакцию можно представить в следующем виде:

(C₆H₁₀O₅)_n + H₃PO₄ –> (C₆H₁₀O₅)_n–1 + Глюкозо-1-фосфат,

где (С₆Н₁₀О₅)_n означает полисахаридную цепь гликогена, а (С₆Н₁₀О₅)_n,– ту же цепь, но укороченную на один глюкозный остаток.

На рис. 10.1 изображены процесс распада гликогена до глюкозо-1-фосфата и участие в этом процессе цАМФ. Фермент фосфорилаза существует в двух формах, одна из которых (фосфорилаза а) активна, в то время как другая (фосфорилаза b) обычно неактивна. Обе формы могут диссоциировать на субъединицы. Фосфорилаза b состоит из двух субъединиц, а фосфорилаза а – из четырех. Превращение фосфо-рилазы b в фосфорилазу а осуществляется фосфорилированием белка:

2 Фосфорилаза b + 4 АТФ –> Фосфорилаза а + 4 АДФ.

Катализируется эта реакция ферментом, который называется киназой фосфорилазы b. Установлено, что эта киназа может существовать как в активной, так и в неактивной форме. Неактивная киназа фосфорилазы превращается в активную под влиянием фермента протеинкиназы (киназа киназы фосфорилазы), и не просто протеинкиназы, а цАМФ-зависимой протеинкиназы.

Активная форма последней образуется при участии цАМФ, которая в свою очередь образуется из АТФ под действием фермента аденилатцик-лазы, стимулируемой, в частности, адреналином и глюкагоном. Увеличение содержания адреналина в крови приводит в этой сложной цепи реакций к превращению фосфорилазы b в фосфорилазу а и, следовательно, к осво­бождению глюкозы в виде глюкозо-1-фосфата из запасного полисахарида гликогена. Обратное превращение фосфорилазы а в фосфорилазу b ка­тализируется ферментом фосфатазой (эта реакция практически необра­тима).

Образовавшийся в результате фосфоролитического распада гликогена глюкозо-1-фосфат превращается под действием фосфоглюкомутазы в глюкозо-6-фосфат. Для осуществления данной реакции необходима фосфо-рилированная форма фосфоглюкомутазы, т.е. ее активная форма, которая образуется, как отмечалось, в присутствии глюкозо-1,6-бисфосфата *.

Образование свободной глюкозы из глюкозо-6-фосфата в печени проис­ходит под влиянием глюкозо-6-фосфатазы. Данный фермент катализирует гидролитическое отщепление фосфата:

Гликоген – главная форма запасания углеводов у животных и человека. Накапливается гликоген главным образом в печени (до 6% от массы печени) и в скелетных мышцах, где его содержание редко превышает 1%. Запасы гликогена в скелетных мышцах ввиду значительно большей массы последних превышают его запасы в печени. Гликоген присутствует в цито-золе в форме гранул диаметром от 10 до 40 нм. На электронных микро­фотографиях гликогеновые гранулы выглядят плотными. Установлено, что эти гранулы, кроме гликогена, содержат ферменты, катализирующие синтез и распад гликогена. Однако гликогеновые гранулы отличаются от мульти-ферментных комплексов (например, от пируватдегидрогеназного комплек­са). Степень структурной организации гликогеновых гранул ниже, чем в мультиферментных комплексах. Следует подчеркнуть, что синтез и распад гликогена в клетке осуществляются разными метаболическими путями. В частности, считалось, что гликогенфосфорилаза (фосфорилаза а) ката­лизирует как распад гликогена, так и его синтез, потому что в опытах in vitro было показано, что гликогенфосфорилазная реакция обратима. Од­нако в дальнейшем было установлено, что в клетке (in vivo) фосфорилаза а катализирует только распад гликогена, синтез гликогена осуществляется при участии совершенно другого фермента. Оба эти процесса (синтез и распад гликогена) регулируют содержание глюкозы в крови и создают резерв глюкозы для интенсивной мышечной работы.

23Гликогеновые болезни

Гликогеновые болезни относятся к наслед­ственным нарушениям обмена. Они делятся на две основных группы.

1. Гликогенозы - развиваются в результате недостаточной активности или отсутствия ферментов, ответственных за распад глико­гена.

2. Агликогенозы - результат недостаточности ферментов синтеза гликогена.

Гликогенозы - болезни накопления. В зависи­мости от места дефекта того или иного фермента распада гликогенагликогенозы подразделяются на несколько типов. Из них наиболее распространен I тип (болезнь Гирке) - результат недостаточнос­ти глюкозо-6-фосфатазы. Клетки печени и по­чек заполнены гликогеном, введение адреналина или глюкагона не вызывает повышения уровня глюкозы в крови, гипогликемия натощак, особен­но после сна; у таких людей развивается гепато-мегалия и нарушаются функции печени и почек.

II тип (болезнь Помпе) - отсутствие лизосо-мальной а(1—>4)- и а(1—>6)-глюкозидазы (кис­лой мальтазы). Отмечается генерализованное по­ражение всех органов.

III тип (лимитдекстриноз, болезнь Форбса, или болезнь Кори) - дефект деветвящего фер­мента (амило-1,6-гликозидазы). В печени и мыш­цах накапливается характерный разветвленный полисахарид (остаточный, лимит-декстрин).

IV тип (амилопектиноз, болезнь Андерсена) -дефект фермента ветвления. Структура моле­кулы гликогена представлена очень короткими ветвями. Обычно заканчивается летальным исхо­дом в первый год жизни из-за сердечной или пе­ченочной недостаточности.

V тип (болезнь Мак-Ардла^ - недостаточность мышечной фосфорилазы. У больных снижена

выносливость к физическим нагрузкам; хотя мы­шечные клетки и заполнены гликогеном (до 4 % от массы мышц), после физической нагрузки лак-тат в крови не обнаруживается.

VI тип (болезнь XepcaJ - недостаточность фос-форилазы в печени. Структура гликогена при этом не нарушена. У таких больных развивается гепа-томегалия.

Имеются и другие разновидности гликогено-зов, связанные с недостаточностью ферментов обмена гликогена и глюкозы: болезнь Таруи (VII тип) - недостаточность фосфофруктокиназы в мышцах и эритроцитах, болезнь Томпсона (VIII тип) - недостаточность ингибиторов фосфогек-со-изомеразы, болезнь Хага (IX тип) - недоста­точность киназы фосфорилазы

При агликогенозах в результате нарушения синтеза гликогена страдают энергетические ре­сурсы клетки.

24Глюкуроновый путь обмена глюкозы

Схематически глюкуроновый путь представ­лен на рис. 5.18. Начальный этап пути аналогичен реакциям синтеза гликогена. Далее УДФ-глюко-за окисляется дегидрогеназой в УДФ-глюкуро-новую кислоту, которая, теряя УДФ, превраща­ется в глюкуроновую кислоту. В следующей реак­ции глюкуроновая кислота восстанавливается НАДФ*-зависимой дегидрогеназой до L-гуло-новой кислоты. Последняя в организме человека, приматов, морских свинок и некоторых птиц окис­ляется до 3-кетогулоновой кислоты, которая, де-карбоксилируясь, превращается в L-ксилулозу. В организме большинства животных гулоновая кис­лота служит предшественником витамина С.

Ксилулоза может включаться в пентозофос-фатный путь обмена углеводов, однако только в виде .D-изомера. Изомеризация L-формы в D-форму осуществляется НАДФ⁺-зависимыми дегидрогеназами через стадию образования спир­та ксилитола. При отсутствии этих ферментов в моче резко увеличивается концентрация Л-кси-лулозы - синдром идиопатической пентозурии (довольно редкое наследственное заболевание). Значение глюкуронового пути. В клетках орга­низма глюкуроновая кислота используется для синтеза гликозаминогликанов (гиалуроновой кислоты, хондроитинсульфатов, гепарина). УДФ-глюкуроновая кислота, связывая продукты ме­таболизма (например, стероидные гормоны) и чужеродные вещества (лекарственные препараты и другие ксенобиотики) в виде водорастворимых глюкуронидов легко экскретируется с желчью и мочой.

26.Гипогликемия. Нередко гипогликемия связана с понижением функций тех эндокринных желез, повышение функций которых приводит, как от­мечалось, к гипергликемии. В частности, гипогликемию можно наблюдать при гипофизарной кахексии, аддисоновой болезни, гипотиреозе. Резкое снижение уровня глюкозы в крови отмечается при аденомах поджелудочной железы вследствие повышенной продукции инсулина β-клетками панкреа­тических островков. Кроме того, гипогликемия может быть вызвана голо­данием, продолжительной физической работой, приемом β-ганглиоблока-торов. Низкий уровень глюкозы в крови иногда отмечается при беремен­ности, лактации. Гипогликемия может возникнуть при введении больным сахарным диабетом больших доз инсулина. Как правило, она сопровождает почечную глюкозурию, возникающую вследствие снижения «почечного порога» для глюкозы.

Глюкозурия. Обычно присутствие глюкозы в моче (глюкозурия) яв­ляется результатом нарушения углеводного обмена вследствие патоло­гических изменений в поджелудочной железе (сахарный диабет, острый панкреатит и т.д.). Реже встречается глюкозурия почечного происхождения, связанная с недостаточностью резорбции глюкозы в почечных канальцах. Как временное явление глюкозурия может возникнуть при некоторых острых инфекционных и нервных заболеваниях, после приступов эпилепсии, сотрясения мозга.

Отравления морфином, стрихнином, хлороформом, фосфором также обычно сопровождаются глюкозурией. Наконец, необходимо помнить о глюкозурии алиментарного происхождения, глюкозурии беременных и глюкозурии при нервных стрессовых состояниях (эмоциональная глюко-зурия).

Изменение углеводного обмена при гипоксических состояниях. Отставание скорости окисления пирувата от интенсивности гликолиза наблюдается чаще всего при гипоксических состояниях, обусловленных различными нарушениями кровообращения или дыхания, высотной болезнью, анемией, понижением активности системы тканевых окислительных ферментов при некоторых инфекциях и интоксикациях, гипо- и авитаминозах, а также в результате относительной гипоксии при чрезмерной мышечной работе.

При усилении гликолиза происходит накопление пирувата и лактата в крови, что сопровождается обычно изменением кислотно-основного равновесия, уменьшением щелочных резервов крови. Увеличение содержа­ния лактата и пирувата в крови может наблюдаться также при поражениях паренхимы печени (поздние стадии гепатита, цирроз печени и т.п.) в результате торможения процессов глюконеогенеза в печени.

Гликогенозы. Ряд наследственных болезней связан с нарушением обмена гликогена. Эти болезни получили название гликогенозов. Они возникают в связи с дефицитом или полным отсутствием ферментов, катализирующих процессы распада или синтеза гликогена, и характеризуются избыточным его накоплением в различных органах и тканях (табл. 10.2).

Гликогеноз I типа (болезнь Гирке) встречается наиболее часто, обуслов­лен наследственным дефектом синтеза фермента глюкозо-6-фосфатазы в печени и почках. Болезнь наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Патологические симптомы появляются уже на первом году жизни ребенка: увеличена печень, нередко увеличены почки. В результате гипогликемии появляются судороги, задержка роста, возможен ацидоз. В крови – по­вышенное количество лактата и пирувата. Введение адреналина или глюка-гона вызывает значительную гиперлактатацидемию, но не гипергликемию, так как глюкозо-6-фосфатаза в печени отсутствует и образования свободной глюкозы не происходит.

27Сахарный диабет. В регуляции гликолиза и глюконеогенеза большую роль играет инсулин. При недостаточности содержания инсулина возникает заболевание, которое носит название «сахарный диабет»: повышается концентрация глюкозы в крови (гипергликемия), появляется глюкоза в моче (глюкозурия) и уменьшается содержание гликогена в печени. Мышечная ткань при этом утрачивает способность утилизировать глюкозу крови. В печени при общем снижении интенсивности биосинтетических процессов: биосинтеза белков, синтеза жирных кислот из продуктов распада глю­козы – наблюдается усиленный синтез ферментов глюконеогенеза. При вве­дении инсулина больным диабетом происходит коррекция метаболических сдвигов: нормализуется проницаемость мембран мышечных клеток для глюкозы, восстанавливается соотношение между гликолизом и глюко-неогенезом. Инсулин контролирует эти процессы на генетическом уровне как индуктор синтеза ключевых ферментов гликолиза: гексокиназы, фос-фофруктокиназы и пируваткиназы. Инсулин также индуцирует синтез гли-когенсинтазы. Одновременно инсулин действует как репрессор синтеза ключевых ферментов глюконеогенеза. Следует отметить, что индукторами синтеза ферментов глюконеогенеза служат глюкокортикоиды. В связи с этим при инсулярной недостаточности и сохранении или даже повышении секреции кортикостероидов (в частности, при диабете) устранение влияния инсулина приводит к резкому повышению синтеза и концентрации фер­ментов глюконеогенеза, особенно фосфоенолпируват-карбоксикиназы, оп­ределяющей возможность и скорость глюконеогенеза в печени и почках.

Развитие гипергликемии при диабете можно рассматривать также как результат возбуждения метаболических центров в ЦНС импульсами с хе-морецепторов клеток, испытывающих энергетический голод в связи с не­достаточным поступлением глюкозы в клетки ряда тканей. Роль системы фруктозо-2,6-бисфосфата в регуляции метаболизма углеводов, а также нарушения ее функционирования при сахарном диабете см. главу 16.

Гипергликемия может возникнуть не только при заболевании под­желудочной железы, но и в результате расстройства функции других эндокринных желез, участвующих в регуляции углеводного обмена. Так, гипергликемия может наблюдаться при гипофизарных заболеваниях, опу­холях коркового вещества надпочечников, гиперфункции щитовидной же­лезы. Иногда гипергликемия появляется во время беременности. Наконец, гипергликемия возможна при органических поражениях ЦНС, расстройст­вах мозгового кровообращения, болезнях печени воспалительного или дегенеративного характера. Поддержание постоянства уровня глюкозы в крови, как отмечалось,– важнейшая функция печени, резервные возмож­ности которой в этом отношении весьма велики. Поэтому гипергликемия, обусловленная нарушением функции печени, выявляется обычно при тя­желых ее поражениях.

Большой клинический интерес представляет изучение реактивности ор­ганизма на сахарную нагрузку у здорового и больного человека. В связи с этим в клинике довольно часто исследуют изменения во времени уровня глюкозы в крови, обычно после приема per os 50 г или 100 г глюкозы, растворенной в теплой воде,– так называемая сахарная нагрузка. При оценке построенных гликемических кривых обращают внимание на время максимального подъема, высоту этого подъема и время возврата кон­центрации глюкозы к исходному уровню. Для оценки гликемических кривых введено несколько показателей, из которых наиболее важное зна­чение имеет коэффициент Бодуэна:

где А – уровень глюкозы в крови натощак; В – максимальное содержание глюкозы в крови после нагрузки глюкозой. В норме этот коэффициент составляет около 50%. Значения, превышающие 80%, свидетельствуют о серьезном нарушении обмена углеводов.