- •Метаболизм пуриновых и пиримидиновых нуклеотидов Гидролиз полинуклеотидов
- •Катаболизм пуриновых нуклеотидов
- •От нуклеотидов к основаниям.
- •От оснований к мочевой кислоте
- •Катаболизм пиримидиновых нуклеотидов
- •Продукты распада нуклеотидов могут повторно использоваться (реутилизацироваться)
- •De novo синтез пуриновых и пиримидиновых рибонуклеотидов
- •De Novo синтез пуриновых нуклеотидов.
- •Регуляция синтеза пуриновых нуклеотидов de novo
- •Cинтез пиримидиновых нуклеотидов de novo
- •Рибонуклеотидредуктаза и биосинтез дезоксирибонуклеотидов
- •Биосинтез тимидиловых дезоксирибонуклеотидов
- •Обмен дезоксиуридиловых нуклеотидов
- •Наиболее частые проявления нарушений обмена пуринов - гиперурикемия и подагра
- •Нарушение обмена пиримидиновых нуклеотидов также приводит к болезням.
- •Введение в строение генома человека
- •От предположений до проекта «Геном человека»
- •Уже многое известно о строении генома человека
- •Уникальность человека не связана прямо с числом уникальных последовательностей.
- •Число повторяющихся элементов в геноме человека беспрецедентно для любого другого известного генома
- •Умеренно повторяющиеся последовательности способны перемещаться по геному
- •Мобильные элементы оказывают существенное влияние на функции генома
- •Среди повторяющихся последовательностей обнаружены семейства генов
- •Однонуклеотидный полиморфизм- основа индивидуальности человека.
- •Биосинтез днк – один из важнейших процессов передачи генетической информации последующим поколениям и ее хранения.
- •Для перемещения днк-полимеразы молекулу матрицы следует «раскрутить»
- •Ретровирусы внесли изменения в центральную догму молекулярной билогии.
- •Биосинтез днк у эукариот связан с циклом деления клетки.
- •Выход из состояния пролиферативного покоя требует специальных регуляторов.
- •У эукариот свой набор днк полимераз
- •Теломеры – «молекулярные часы клетки»
- •Генетический материал может изменяться и перестраиваться
- •Точечные мутации – результат влияния внешней среды на геном.
- •Некоторые перестройки генетического материала могут быть восстановлены.
- •Димеры пиримидинов в днк удаляются двумя механизмами.
- •Транскрипция – первый шаг на пути экспрессии генетической информации в клетке.
- •Механизм синтеза рнк во многом напоминает синтез днк
- •Транскриптон (оперон) - единица транскрипции.
- •Промоторы имеют сходное строение
- •У эукариот – 3 рнк- полимеразы
- •В транскрипции у прокариот важная роль принадлежит -фактору
- •У эукариот молекула рнк модифицируется после транскрипции.
- •Кэпирование и полиаденилирование иРнКопределяют дальнейшие особенности функций иРнк
- •Сплайсинг – способ создания многообразия белков
- •Процессинг продуктов рнк-полимераз I и III не похож на процессинг иРнк
Нарушение обмена пиримидиновых нуклеотидов также приводит к болезням.
Таблица 8-6. Заболевания, связанные с нарушением обмена пиримидиновых нуклеотидов | ||
Болезнь |
Дефектный фермент |
Коментарий |
Оротовая ацидурия, Тип I |
оротатфосфорибозилтрансфераза и OMФ декарбоксилаза |
Кристаллы оротовой кислоты в моче, отставание в развитии, Мегалобластическая анемия. |
Оротовая ацидурия, Тип II |
ОМФ декарбоксилаза |
Мегалобластическая анемия |
Оротовая ацидурия, (умеренная , без гематологических осложнений ) |
Недостаточность орнитин транскарбомоилазы из цикла образования мочевины
|
Повышенное образование карбамоилфосфата в митохондриях увеличивает биосинтез пиримидинов; печеночная энцефалопатия |
-аминоизобутират ацидурия |
Трансаминаза, затрагивает цикл мочевинообразования |
Мягкое течение, распространено на востоке |
Лекарственная оротат ацидурия ъ\= |
ОМФ декарбоксилаза |
Лечение аллопуринолом и 6-азауридином вызывают оротат ацидурию без гематологического компонента; их продукты их распада тормозят OMФ декарбоксилазу |
Конечными продуктами метаболизма пиримидинов являются хорошо растворимые в воде соединения, такие, как СО2, аммиак, -аланин и-изо-пропионат. Поэтому клинические симптомы при их усиленном образовании проявляются слабо. В случаях гиперурикемии, обусловленной избыточной продукцией ФРПФ, наблюдаются повышенный синтез пиримидиновых нуклеотидов и соответственно увеличивается выделение конечных продуктов метаболизма, в частности-аланина. Поскольку для синтеза тимидилата необходим N5,N'°-метилентетрагидрофолат, нарушения метаболизма фолата и витамина В12; приводят к дефициту ТМР (влияние недостатка витамин В12 реализуется опосредованно).
Экскреция с мочой -аминоизобутирата—аутосомный рецессивный признак. Он распространен главным образом среди жителей Востока
Описаны два типа первичной наследственной оротовойацидурии. Более распространенная форма (хотя и встречающаяся весьма редко) связана с утратой двух ферментов—оротат-фосфорибозилтрансферазы и оротидилат(ОМР)-декарбоксилазы. В детском возрасте для больных характерны отставание в развитии, мегалобластическая анемия и «оранжевая кристаллоурия» (оротовая кислота). При отсутствии лечения пиримидиновыми нуклеозидами пациенты подвержены инфекциям. Второй тип наследуемой оротовой ацидурии (тип 11) связан с недостатком только ОМР-декарбоксилазы .
У пациентов, страдающих оротовой ацидурией первого типа, основным продуктом экскреции является оротовая кислота. У больных aцидурией второго типа с мочой выделяется главным образом оротидин и только небольшое количество оротовой кислоты. В эритроцитах пациентов с оротовой ацидурией типа I были значительно повышены удельные активности аспартаттранскарбамоилазы и дегидрооротазы, однако, прием уридина восстанавливал нарушения. Эти наблюдения свидетельствуют о том, что конечные продукты пути биосинтеза пиримидинов регулируют активность рассматриваемых ферментов. В условиях недостатка конечных продуктов происходит дерепрессия, вероятно координированного характера, по кранней мере этих двух ферментов.
У больных с недостаточностью орнитинтранскарбамоилазы — митохондриального фермента клеток печени, ответственного за раннюю стадию синтеза мочевины и аргинина, наблюдается увеличение экcкpeции оротовой кислоты, урацила и уридина. По-видимому, в митохондриях этих пациентов в результате снижения активности орнитинтранскарбамоилазы накапливается карбамоилфосфат, который выходит в цитозоль. где используется какcyбстрат для синтеза пиримидиновых нуклеотидовdenovo. При избыточном образовании оротовой кислоты диагностируется оротовая ацилурия. Обычно она проявляетсявлегкой форме и не сопровождается образованием кристаллов. Синтез и экскреция оротовой кислоты у таких больных усиливаются при употреблении в пищу мясных продуктов таких, как мясо.
Оротовую ацидурию может вызвать применение некоторых лекарственных препаратов. Упоминаемый выше аллопуринол, используемый для лечения некоторых форм подагры фосфорибозилируется оротат-фосфорибозилтрансферазой, конкурентно ингибируя фосфорибозилирование оротовой кислоты.Более того, образующийся при этом необычный нуклеотид подавляет оротидилатдекарбоксилазу. вызывая тем самым оротовую ацидурию и оротидинурию. Однако путь биосинтеза пиримидинов у человека, постепенно «приспосабливается»ктакому ингибированию и симптомы оротовой ацидурии проявляются только на ранних стадиях лечения препаратом
6-азауридин после превращения в 6-азауридилат функционирует как конкурентный ингибитор ОМР- декарбоксилазы., что приводит к увеличению экскреции оротовой ксилоты и оротидина.
При специфическом поражении митохондрий клеток печени (синдром Рейе) имеет место вторичная оротовая ацидурия. Дело в том, что пораженные митохондрии оказываются неспособными утилизировать карбамоилфосфат, который как и в случае наследуемой недостаточности орнитинтранскарбамоилазы, вызывает избыточное образование оротовой кислоты