ВОЕННО-МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ
Экз №__
Кафедра клинической биохимии и лабораторной диагностики
«УТВЕРЖДАЮ»
ИО начальника кафедры
клинической биохимии и
лабораторной диагностики
полковник медицинской службы
В.ПАСТУШЕНКОВ
«___» _____________ 2008 г.
доцент кафедры клинической биохимии и лабораторной диагностики
кандидат медицинских наук доцент А.ЧАЙКА
_____________________________________________________________________
должность, ученая степень, ученое звание, воинское звание, инициал имени, фамилия автора (авторов)
ЛЕКЦИЯ № 17
_________________________________________
(номер по тематическому плану изучения дисциплины)
по дисциплине: «Биохимия»
___________________________________________________________
(наименование учебной дисциплины)
на тему: «ОБМЕН НУКЛЕОПРОТЕИНОВ»
________________________________________________
(наименование темы занятий по тематическому плану изучения дисциплины)
с курсантами и студентами 2 курса факультетов подготовки врачей
(военно-медицинских специалистов иностранных армий)
Обсуждена и одобрена на заседании кафедры
«____» ____________ 200___ г.
Протокол №______
Уточнено (дополнено):
«____» ____________ 200___ г.
_____________________________________
(воинское звание, подпись, инициал имени, фамилия)
Тема лекции: «Обмен нуклеопротеидов»
Введение
Лекция посвящена обсуждению метаболизма пуринов и пиримидинов, а также, соответственно, нуклеотидов и нуклеозидов. Млекопитающие и большинство низших позвоночных являются «прототрофами» в отношении пуринов и пиримидинов, т.е. способны синтезировать пуриновые и пиримидиновые нуклеотиды de novo. Нуклеиновые кислоты в составе нуклеопротеидов поступают также в организм с пищей и высвобождаются в результате действия протеолитических ферментов кишечника, к заболеваниям, которые связаны с нарушением обмена нуклеопротеидов, относится подагра, синдром Леша-Найхана, синдром Рейе, недостаточность аденозиндезаминазы, недостаточность пириннуклеозидфосфотидазы.
Биологическое значение обмена нуклеопротеидов.
а) мононуклеотиды пищи и их компоненты являются предшественниками синтеза нуклеиновых кислот и нуклеопротеидов de novo. Именно этот путь синтеза позволяет синтетическим аналогам пуринов и пиримидинов с антиканцерогенными свойствами включаться в состав ДНК.
б) Нуклеозидтрифосфаты играют важную роль в метаболизме: АТФ → АДФ участвуют в трансформации энергии; УТФ – в синтезе гликогена; ЦТФ – в синтезе фосфолипидов и триацилглицеролов; ГТФ – в обмене углеводов, белков и липидов.
в) Циклические нуклеозидмонофосфаты (цАМФ и цГМФ) являются посредниками гормонов во внутриклеточном метаболизме.
г) Даже если пища богата нуклеопротеинами, клетки человека постоянно синтезируют предшественников нуклеиновых кисло из амфиболических промежуточных соединений (интермедиатов). Скорость синтеза пуриновы и пиримидиновых рибо- и дезоксирибонуклеотидов являются объектом тонкой регуляции.
Катаболизм нуклеопротеинов в желудочно-кишечном тракте человека (слайд-плёнка №1).
Гидролиз нуклеопротеинов пищи в полости желудка проходит под действием фермента пепсина и соляной кислоты. В результате высвобождаются нуклеиновые кислоты и белки (гистоны и др.) Последние расщепляются в полости 12-ти перстной кишки под действием трипсина до свободных аминокислот. Нуклеиновые кислоты гидролизуются под действием ДНК-азы и РНК-азы, содержащихся в соке поджелудочной железы, до олиго-, а затем до мононуклеотидов. Часть мононуклеотидов продолжает гидролизоваться под действием кишечных нуклеозидаз. Частично азотистые основания (пурины) подвергаются окислению до конечного продукта – мочевой кислоты, которая всасывается в кишечнике и выделяется с мочой. Другая часть мочевой кислоты распадается до СО2 и аммиака при участии кишечной микрофлоры и выделяется через кишечник. Свободные пиримидины катаболизируются и выделяются через почки с мочой.
Катаболизм нуклеопротеидов в тканях организма.
В клетках тканей также происходит катаболизм нуклеопротеидов. В тканях, кроме ДНк-азы и РНК-азы, имеются очень специфические ферменты рестриктазы, которые разрушают определённые, строго специфичные связи в молекулах ДНК и РНК. Эти рестриктазы используются в генной инженерии и биотехнологии («вырезка» и «вставка» генов).
Эндогенные азотистые основания также подвергаются окислению или частично входят в биосинтез.
Пуриновые и пиримидиновые нуклеотиды окисляются по разным метаболическим путям.
а) Катаболизм пуриновых нуклеотидов
Распад аденозина (слайд-плёнка №2) идёт через инозин, т.е. под действием аденозиндезаминазы происходит окислительное дезаминирование аденозина. Недостаточность этого фермента может вызвать тяжёлую форму комбинированного иммунодефицита. Далее, инозин переходит в гипоксантин
(инозиннуклеозидаза), а затем в ксантин. Гипоксантин и ксантин окисляются под действием ксантиоксидазы (КСО) в мочевую кислоту. Фермент КСО содержит молибден (Мо) и способствует пероксидации тканей организма, т.к. в процессе его воздействия на гипоксантин и ксантин накапливается пероксид водорода (Н2О2), что ведёт к перекисному окислению липидов. Образовавшаяся мочевая кислота выделяется в кровь в виде её натриевой соли (ураты), из клеток тканей, а затем фильтруется почечными клубочками, реабсорбируется и снова экскретируется почками. В здоровом организме в крови 3-6 мг/дл мочевой кислоты, а почками выделяются соли мочевой кислоты (ураты) в пределах 0,6-1,2 г/сут (слайд №2). Катаболизм гуанозина осуществляется под действием гуанозиннуклеозидазы, что приводит к образованию гуанина. Затем гуанин подвергается дезаминированию (гуаниндезаминаза) и превращается сразу в ксантин, который с участием КСО переходит в мочевую кислоту. Биологическая роль уратов велика, они могут функционировать как антиоксиданты. Предполагается, что эндогенные антиоксиданты – ураты – заменяют у приматов аскорбиновую кислоту (вит. С), способность к синтезу которой у них утрачена. Известно, что гулонолактон не восстанавливается в аскорбат из-за потери фермента
Накопление уратов в организме вызывает заболевание подагра, которая проявляется избыточным отложением солей мочевой кислоты в суставах, суставных сумках и т.д. Известно, что конечные продукты катаболизма пуринов (мочевая кислота и её натриевая соль) обладают слабой растворимостью. Лечебным препаратом, применяемым для торможения синтеза уратов, является аллопуринол, механизм которого сводится к конкурентному торможению фермента ксантиоксидазы.
Причины гиперурикемии – повышение концентрации уратов в крови различны: во-первых, алиментарное происхождение; далее, усиленный распад ядерного вещества клеток (лейкоз, злокачественная опухоль, радиотерапия); затем – нарушение выделительной функции почек.
б) Катаболизм пиримидиновых нуклеотидов.
Известно, что к пиримидиновым нуклеотидам относят уридиловую, цитиловую и тимидиловую кислоты. В результате катаболизма пиримидиновых нуклеотидов образуются хорошо растворимые конечные продукты.
Катаболизм цитидина протекает в печени (преимущественно) через реакцию окислительного дезаминирования в уридин, который превращается в урацил (уридиннуклеозидаза), а затем через образование мочевины (СО2 и NН3) и бета-аланина (слайд-плёнка №3). Последний, либо выделяется через почки с мочой, или попадает в мышцы и является предшественником эндогенных антиоксидантов – ансерина и карнозина. Катаболизм тимидина проходит стадию образования тимина (тимидин-нуклеозидазы), а затем через образование мочевины (СО2 и NН3) и бета-аминоизобутират, который выводится почками. Экскреция бета-аминоизобутирата у человека увеличивается при лучевой болезни, при лейкемии и отражает ускорение гибели клеток и деструкции ДНК.