Genetics_sivolob_et_al

Розділ 7. Генетика людини

ІІарабськими – особи в

Рис. 7.3. Умовні позначки, що використовуються при складані родоводів

Генеалогічний метод можна застосовувати, якщо є відомості про прямих родичів пробанда – людини, родовід якої складається, – по материнській і батьківській лініях у низці поколінь, та є достатня кількість нащадків у кожному поколінні. В іншому випадку збирають дані щодо достатньої кількості різних родин, де виявляється ознака, яка цікавить дослідника. За отриманими родоводами роблять висновок про можливість спадкування ознаки та тип її спадкування (домінантна або рецесивна, аутосомна чи зчеплена зі статтю тощо). Цей формальний аналіз базується на елементарних генетичних закономірностях спадкування (див. розділ 3).

221

Генетика

Для родоводу, де спостерігається аутосомно-домінантний тип спадкування ознаки (приклад генеалогічного дерева див. на рис. 7.4, а), є характерною наявність носіїв ознаки в кожному поколінні – "вертикальне" спадкування. Якщо в батьків ознака не проявляється, імовірність народження дитини з такою ознакою незначна (у протилежному випадку можна говорити про виникнення генеративної мутації, див. розділ 4). Ознака виявляється з однаковою частотою серед чоловіків і жінок: показник того, що ген, який зумовлює ознаку, міститься в аутосомі.

Зрозуміло, що остання закономірність зберігається і для аутосом- но-рецесивного типу спадкування (рис. 7.4, б), яке в інших відношеннях буде "негативом" до родоводу з аутосомно-домінантним типом. Зокрема, у родоводі наявні одне чи декілька поколінь, в яких прояв ознаки не спостерігається. Якщо ж ознака виявляється, то вона часто представлена в більшості рідних або двоюрідних сибсів (братів і сестер) – "горизонтальне" спадкування. У випадку, коли у здорових батьків (домінантна ознака) народжується хвора дитина (рецесивна ознака), батьки дуже часто є родичами.

а

б

Рис 7.4. Приклади родоводів з аутосомно-домінантним (а) та аутосомно-рецесивним (б) типами спадкування

222

Розділ 7. Генетика людини

Приклади деяких домінантних і рецесивних ознак людини наведено в табл.7.1.

Таблиця 7.1. Деякі домінантні та рецесивні ознаки в людини

223

Генетика

Не викликає труднощів аналіз родоводів, якщо ознака зчеплена зі статтю (рис 7.5, а–в). Деякі ознаки, зчеплені зі статтю в людини, наведено в табл. 7.2 (слід нагадати, що псевдоаутосомні ознаки (див. розділ 6) успадковуються аналогічно тим, гени яких знаходяться в аутосомах).

Таблиця 7.2. Деякі ознаки, зчеплені зі статтю в людини

Найпростіше можна виявити голандричні ознаки (зчеплені з Y-хро- мосомою): ознака буде проявлятися виключно у чоловіків і передаватися від батька до сина зі 100 % імовірністю (рис. 7.5, а).

При X-зчепленому рецесивному типі успадкування (рис. 7.5, б) прояв ознаки буде зустрічатися майже виключно у чоловіків, ознака ніколи не буде передаватися від батька до сина, але тільки до онука (чи правнука) через доньку.

Х-зчеплений домінантний тип успадкування при аналізі педігрі можна сплутати з аутосомно-домінантним типом. Основними характеристиками, що вказують на зчеплення з X-хромосомою, є різна частота прояву ознаки серед чоловіків і жінок – серед жінок вона зустрічається частіше – та те, що ознаку батька успадковують всі доньки і ніколи – сини (рис. 7.5, в).

Деякі ознаки можуть бути зумовлені мітохондріальними генами. Як відомо, дітям передаються виключно мітохондрії матері, у результаті чого при спадкуванні ознак спостерігатиметься материнський ефект: чоловіки та жінки можуть мати відповідну ознаку, але тільки жінки передають її своїм дітям (рис. 7.5, г). У людини як мітохондріальні успадковуються, наприклад, оптична атрофія Лебера (втрата зору в центральній частини зорового поля) та онкоцитома (доброякісна пухлина нирок).

224

Розділ 7. Генетика людини

в

г

Рис. 7.5. Приклади родоводів із Y-зчепленим (а), X-зчепленим рецесивним (б), X-зчепленим домінантним (в) і мітохондріальним (г) типами спадкування

Генеалогічний метод дозволяє визначити не тільки розглянуті типи спадкування. Аналіз складніших випадків (наприклад, коли ознака має неповну пенетрантність або різну експресивність, є залежною від статі або обмеженою статтю) також не викликає принципових труднощів.

Крім визначення типів спадкування, аналіз родоводів за декількома ознаками використовується для встановлення зчеплення генів і розрахунку відстані між ними. За наявності великого родоводу алгоритм виявлення факту зчеплення та розрахунку відстані між генами є майже подібним до описаного в розділі 3. Проте великі родоводи на практиці зустрічаються достатньо рідко. Найчастіше мають справу з великою кількістю маленьких родоводів, які аналізують за допомогою спеціальних комп'ютерних програм.

225

Генетика

КІЛЬКІСНІ Й БАГАТОФАКТОРНІ ОЗНАКИ ЛЮДИНИ

Найбільш вивченими є закономірності успадкування якісних моногенних ознак. Але, як згадувалося в розділах 3 і 4, гени не функціонують в "ізоляції" від інших генів та навколишнього середовища. Прояв великої кількості ознак людини (як і інших організмів) зумовлюється одночасно багатьма факторами: дією декількох генів та впливом комплексу чинників довкілля (кількісні або багатофакторні ознаки).

Найпростішим типом спадкування кількісних ознак є полімерія, коли прояв ознаки залежить від наявності в генотипі особини відповідної кількості домінантних алелів однозначних генів (декількох копій одного гена), що діють адитивно (розділ 3). Класичним прикладом у людини є спадкування кольору шкіри, який, за підрахунками, визначається п'ятьма генами. Однак для інших кількісних ознак (зріст, маса тіла тощо) ситуація є значно складнішою. Гени, що відповідають за дані ознаки, хоча й діють на перший погляд адитивно (роблять свій внесок у неперервний розподіл варіантів ознаки), але не є однозначними, і між ними можуть відбуватися взаємодії різного типу.

Багатофакторні ознаки можуть виявлятися як якісні, коли особа або має ознаку, або ні. Наприклад, деякі уроджені вади розвитку (аненцефалія, спинномозкова грижа) і більшість розповсюджених захворювань (інфаркт міокарда, астма, атеросклероз, "спорадичні" онкозахворювання тощо) є якісними ознаками, але закономірності їхнього успадкування такі самі, як у кількісних. Для пояснення розподілу подібних ознак у популяціях людей була запропонована модель порогу: ознака проявляється тільки у тих особин, у яких кількість "генів схильності" перевищує певний "поріг", тобто кількісною ознакою є схильність до хвороби, а не симптоми захворювання. У медичній практиці модель порогу застосовують також і для "класичних" кількісних ознак, об'єднуючи відповідні варіанти в так звану "норму" й "патологію" – це, наприклад, дистрофія, нормальна вага, клінічне ожиріння. Величина "порогу" для окремих індивідуумів залежить від різноманітних чинників – статі особи, способу життя, факторів довкілля. Умови життя можуть значно збільшувати чи зменшувати кількість "генів схильності", необхідну для прояву ознаки та, відповідно, впливати на ризик розвитку захворювання.

226

Розділ 7. Генетика людини

Близнюковий метод і метод приймаків

Значна залежність прояву багатофакторних ознак від зовнішніх чинників утруднює їхній генетичний аналіз і пошук генів, що їх обумовлюють. Навіть у межах однієї родини інколи важко з'ясувати, чи схожість за деякими ознаками між родичами підтверджує спадковість цієї ознаки, чи свідчить тільки про ідентичність умов існування. Для відокремлення дії факторів зовнішнього середовища від впливу генотипу на прояв ознаки в генетиці людини використовують близ-

нюковий метод і метод приймаків.

Близнюковий метод базується на порівнянні збігу прояву ознак у близнюків. У людини близнюки народжуються з частотою приблизно 1 двійня на 84 пологи (трійні – 1 на 7 тис.). Одну третину з них становлять монозиготні або однояйцеві близнюки. Вони розвиваються з бластомерів однієї заплідненої яйцеклітини, які розділилися на початкових стадіях дроблення (найчастіше на стадії двох бластомерів) і дають початок окремим організмам. Отже, монозиготні близнюки мають ідентичні генотипи. А дизиготні розвиваються з двох яйцеклітин, які дозріли й були запліднені одночасно. За генотипом вони схожі не більше, ніж рідні брати й сестри, що народилися в різний час.

При обстеженні одностатевих близнюкових пар важливим є точне встановлення типу їхньої зиготності. Його визначають або за подібністю прояву в пари близнюків ознак, що перебувають у мінімальній залежності від середовищних факторів (групи крові за різними антигенами, колір очей, можливість відчувати смак ФТК тощо), або використовуючи ДНК-фінгерпринтинг. Ознаки, прояв яких збігається в пари близнюків, називають конкордантними (якщо прояв відсутній у одного з них – дискордантними).

Вплив спадковості на прояв ознаки розраховують, порівнюючи конкордантність ознак (відсоток пар близнюків з ідентичним проявом потрібної ознаки) у монозиготних і дизиготних близнюків (таблиця 7.3). Зрозуміло, що, оскільки генотипи в монозиготних близнюків однакові, то фенотипові відміни між ними будуть зумовлені виключно впливом середовища під час внутрішньоутробного розвитку та після народження. Що стосується збігу в прояві ознак, то він може пояснюватися як ідентичністю генотипів, так і подібністю умов проживання. У цьому аспекті цікавими є випадки, коли пару монозиготних близнюків розлучали в дитинстві й тривалий час вони виховувались і росли в різних умовах. Конкордантність у таких пар поясню-

227

Генетика

ється визначальним впливом генотипу на прояв певних ознак. Аналіз пар дизиготних близнюків дає інформацію про вплив ідентичних умов середовища (у тому числі й протягом внутрішньоутробного розвитку) на розвиток ознак у осіб з різними генотипами.

Таблиця 7.3. Конкордантність деяких ознак людини

в монозиготних (МБ) і дизиготних (ДБ) близнюків

Чисельно вклад генотипу в розвиток тієї чи іншої ознаки виражається як коефіцієнт спадковості H, який у даному випадку можна розрахувати за формулою

H = KM − KD ,

100 − KD

де KM – конкордатність (у відсотках) монозиготних, KD – дизиготних близнюків. Якщо H = 1, то ознака повністю визначається генотипом, при H = 0 – факторами середовища. Наприклад, коефіцієнт спадковості для кольору волосся дорівнює 0,86, що говорить про переважний внесок генетичних факторів у формування ознаки, але існує також незначний вплив середовища (0,14). Для надлишкової ваги тіла коефіцієнти спадковості дорівнюють 0,4 (для віку 18–20 років) і 0,35 (для людей після 45 років), що вказує на значніший вплив середовищних факторів, але спадковий компонент також відіграє суттєву роль.

Іншім підходом до оцінки ролі генотипу й середовища в розвитку багатофакторних ознак є аналіз фенотипових проявів у дітей, які були прийняті в родину – метод приймаків. Приймаки та прийомні ро-

228

Розділ 7. Генетика людини

дичі мають абсолютно несхожі генотипи, але подібні умови існування. Найчастіше метод приймаків використовується в комплексі з близнюковим, що дає можливість отримати більш об'єктивні результати щодо генетичного впливу на розвиток кількісних ознак.

СПАДКОВІ ХВОРОБИ

Дослідження типів спадкування ознак і пошук генів, які зумовлюють чи модифікують їхній прояв, мають велике практичне значення, коли йдеться про патологічні прояви ознак. Хоча патологічні ознаки є крайніми варіантами прояву нормальних ознак, існує окремий розділ генетики людини, який зосереджує увагу на ролі спадковості у розвитку саме патологічних станів або хвороб – медична генетика. Залежно від внеску спадкових і середовищних факторів у розвиток патологічних станів і перебіг захворювань, усі хвороби можна умовно поділити на три групи: спадкові (незначний внесок середовища в розвиток патології), хвороби зі спадковою схильністю (розвиток патології зумовлюється взаємодією генотипу й середовища) і неспадкові захворювання (патології, викликані зовнішніми факторами).

Медична генетика спрямована на діагностування, лікування, прогнозування та профілактику спадкових захворювань, у тому числі хвороб із спадковою схильністю, до яких відносять більшість захворювань людини. У прояві патології важливу роль відіграє комбінація спадкових і середовищних факторів, тобто хвороби є багатофакторними ознаками. Ефективна (у перспективі) діагностика схильності до таких хвороб і оцінка індивідуальних ризиків тісно пов'язана з розвитком методів секвенування індивідуальних геномів.

Суто спадковими захворюваннями називаються хвороби, причинами яких є мутації – зміни спадкового апарату. Хвороби, викликані точковими мутаціями, належать до генних спадкових захворювань. Захворювання, які спричинені зміною структури та кількості хромосом, об'єднують у групу хромосомних хвороб. Слід зауважити, що спадкові хвороби не обов'язково передаються наступним поколінням. Так, основна частина хромосомних хвороб не успадковується (унаслідок патологій репродуктивної системи хворих). Більшість онкологічних хвороб зумовлена виникненням соматичних мутацій і також не успадковується наступними поколіннями.

229

Генетика

Більша частина спадкових синдромів викликана різноманітними патологічними генними мутаціями. Такі мутації характеризуються плейотропною дією (один синдром – сукупність симптомів) і високою пенетрантністю, їхні прояви майже не залежать від факторів навколишнього середовища. Патологічна симптоматика може бути спричинена відсутністю продукту пошкодженого гена, зменшенням або збільшенням кількості генного продукту, а також утворенням аномального продукту. Генні хвороби класифікують за фенотиповими проявами й типом спадкування. При класифікації за фенотипом за основу беруть або системні симптоми (спадкові хвороби нирок, опорно-рухової системи тощо), або біохімічні прояви (порушення обміну речовин, аномалії структурних білків).

Серед спадкових вад метаболізму виділяють хвороби, пов'язані з порушенням обміну амінокислот (аміноацидопатії), вуглеводів, ліпідів, нуклеїнових кислот і мінеральних речовин. Патологічні прояви можуть бути зумовлені мутаціями генів, що кодують ферменти (ензимопатії); білки, які регулюють активність генів ферментів чи активність самих ферментів; білки, які забезпечують транспорт необхідних для метаболізму речовин; рецептори тощо. Метаболізм будь-яких речовин є процесом багатоступеневим, тому мутації різних генів, які забезпечують перетворення речовин від етапу проникнення речовини в організм до безпосередньої дії метаболітів на відповідні клітини, можуть приводити до подібних патологічних фенотипових проявів. У даному випадку говорять про генетичну гетерогенність спадкових захворювань, а мутації різних генів, які викликають схожу клінічну картину, називають генокопіями.

Прикладом спадкового синдрому порушення метаболізму амінокислот є альбінізм, причиною якого є мутація в гені тирозинази (розташований у довгому плечі хромосоми 11) – ферменту, що перетворює тирозин на дигідроксифенілаланін (ДОФА), який є субстратом для синтезу меланіну. У результаті захворювання характеризується відсутністю пігментації: хворі мають молочно-білий колір шкіри й біле волосся. Захворювання зустрічається з частотою 1/28–39 тис. і успадковується за аутосомно-рецесивним типом. Наразі відомо близько 40 мутацій у гені тирозинази, які приводять до альбінізму (деякі наведено на рис. 7.6). Мутації в різних частинах гена можуть зумовлювати варіанти фенотипового прояву хвороби. Так, мутація в кодоні 81 (пролін замінюється на лейцин) приводить до класичного типу альбінізму (позначається як IA), мутація в кодоні 406 (також заміна проліну на лейцин) є причиною прояву альбінізму типу IB. Тип IB, або "жовтий мутант", відрізняється від класичного типу наявністю у хворих волосся жовтого кольору та значно меншою чутливістю шкіри до сонячних променів.

230