- •Обмен углеводов
- •Реакции моносахаридов
- •Олигосахариды
- •Полисахариды
- •Переваривание углеводов в кишечнике
- •Транспорт глюкозы из крови в клетки
- •Нарушения переваривания и всасывания углеводов
- •Метаболизм глюкозы в клетке
- •Дефосфорилирование глюкозо-6-фосфата
- •Метаболизм глюкозо-6-фосфата
- •Синтез гликогена (гликогеногенез)
- •Распад гликогена (гликогенолиз)
- •Биологическое значение обмена гликогена в печени и мышцах
- •Регуляция синтеза и метаболизма гликогена
- •Регуляция активности гликогенфосфорилазы и глигогенсинтазы
- •1) Фосфорилированная - активная (форма а); 2) дефосфорилированная - неактивная (форма в).
- •Регуляция метаболизма гликогена в печени
- •Регуляция метаболизма гликогена в мышцах
- •Нарушения обмена гликогена
- •Аэробный гликолиз
- •Анаэробный распад глюкозы (анаэробный гликолиз)
- •Значение катаболизма глюкозы
- •Регуляция катаболизма глюкозы
- •Синтез глюкозы в печени (глюконеогенез)
- •Гидролиз фруктозо-1,6-бисфосфата и глюкоза-6-фосфата
- •Синтез глюкозы из лактата
- •Синтез глюкозы из аминокислот
- •Регуляция скорости реакции гликолиза и глюконеогенеза, составляющих субстратные циклы
- •Значение гликолиза в печени для синтеза жиров
- •Регуляция содержания глюкозы в крови
- •Регуляция содержания глюкозы в крови в абсорбтивном и постабсорбтивном периодах
- •Регуляция содержания глюкозы в крови при предельном голодании
- •Регуляция содержания глюкозы в крови в период покоя и во время физической нагрузки
- •Пентозофосфатный путь превращения глюкозы
- •Окислительный этап
- •Неокислительный этап
- •Пентозофосфатный цикл
- •Дефект глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы в эритроцитах
- •Метаболизм фруктозы и галактозы
- •Метаболизм фруктозы
- •Нарушения метаболизма фруктозы
- •Метаболизм галактозы
- •Нарушения метаболизма галактозы
Метаболизм галактозы
Галактоза образуется в кишечнике в результате гидролиза лактозы. Чтобы превратить галактозу в глюкозу, необходимо изменить оптическую конфигурацию Н- и ОН-групп С4 атома в галактозе, т.е. провести реакцию эпимеризации. Эта реакция в клетке возможна только с УДФ-произ-водным галактозы. УДФ-галактоза образуется из УДФ-глюкозы (метаболит в синтезе гликогена) в ходе реакции, катализируемой уридилфосфат-4-эпимеразой.
Обмен галактозы.
Реакция эпимеризации УДФ-глюкозы в УДФ-галактозу.
Однако включению галактозы в описанную реакцию эпимеризации предшествует её фосфорилирование с образованием галактозо-1-фосфата. Далее галактозо-1-фосфат замещает остаток глюкозы в УДФ-глюкозе с образованием УДФ-галактозы, т.е. прямая реакция фосфорилированной галактозы с УТФ не происходит.
Затем галактоза в составе нуклеотида включается в реакцию эпимеризации, в которой участвует эпимераза - NAD-зависимый фермент, катализирующий окисление и восстановление галактозы по С4 углеродному атому.
Эпимераза может работать и в другом направлении, преобразуя УДФ-глюкозу в УДФ-галактозу. Эта обратная эпимеризация важна для синтеза галактозильных остатков в гликолипидах и гликопротеинах. Кроме того, галактоза необходима для синтеза лактозы в грудных железах. В период лактации галактоза не является незаменимым компонентом пищи, так как может образовываться из глюкозы.
Глюкозо-1-фосфат может включаться в разные метаболические пути:
1) синтез гликогена после реакции с УДФ и образования УДФ-глюкозы;
2) превращение в печени
Однако включению галактозы в описанную реакцию эпимеризации предшествует её фосфорилирование с образованием галактозо-1-фосфата. Далее галактозо-1-фосфат замещает остаток глюкозы в УДФ-глюкозе с образованием УДФ-галактозы, т.е. прямая реакция фосфорилированной галактозы с УТФ не происходит.
Затем галактоза в составе нуклеотида включается в реакцию эпимеризации, в которой участвует эпимераза - NAD-зависимый фермент, катализирующий окисление и восстановление галактозы по С4 углеродному атому.
Эпимераза может работать и в другом направлении, преобразуя УДФ-глюкозу в УДФ-галактозу. Эта обратная эпимеризация важна для синтеза галактозильных остатков в гликолипидах и гликопротеинах. Кроме того, галактоза необходима для синтеза лактозы в грудных железах. В период лактации галактоза не является незаменимым компонентом пищи, так как может образовываться из глюкозы.
Глюкозо-1-фосфат, образованный в реакции 2, может включаться в разные метаболические пути: 1) синтез гликогена после реакции с УДФ и образования УДФ-глюкозы; 2) превращение в печени в свободную глюкозу и поддержание её концентрации в крови; 3) катаболизм, сопряжённый с синтезом АТФ, и т.д.
Нарушения метаболизма галактозы
Обмен галактозы особенно интересен в связи с наследственным заболеванием - галактоземией.
Галактоземия возникает при нарушении обмена галактозы, обусловленном наследственным дефектом любого из трёх ферментов, включающих галактозу в метаболизм глюкозы.
Дефектный фермент (частота) |
Блокируемая реакция |
Клинические проявления и лабораторные данные |
Галактокиназа (1:500 000) |
Галактоза + АТФ → Галактозо-1-фосфат + АДФ |
Галактоземия, галактозурия, катаракта. Активность фермента в эритроцитах нормальная. |
Галактозо-1-фосфатуридилтрансфераза (1:40000) |
Галактозо-1-фосфат + УДФ-глюкоза → УДФ-галактоза + Глюкозо-1-фосфат |
Галактоземия, галактозурия, галактозо-1-фосфатемия, катаракта. Тенденция к гипогликемии, компенсаторная мобилизация жиров, цирроз печени, нарушения функции почек. Гепатомегалия, задержка психического развития. Активность фермента в эритроцитах снижена. |
Уридилфосфат-4-эпимераза (1:1000000) |
УДФ-глюкоза ↔ УДФ-галактоза |
Галактоземия, галактозурия. Тяжёлых клинических проявлений нет. Описаны единичные случаи заболевания. |
Галактоземия, вызванная недостаточностью галактозо-1-фосфатуридилтрансферазы (ГАЛТ), наиболее хорошо изучена. Это заболевание проявляется очень рано, и особенно опасно для детей, так как основным источником углеводов для них служит материнское молоко, содержащее лактозу. Ранние симптомы дефекта ГАЛТ: рвота, диарея, дегидратация, уменьшение массы тела, желтуха. Они появляются вскоре после рождения, как только ребёнок начинает получать молоко. В крови, моче и тканях повышается концентрация галактозы и галактозо-1-фосфата. В тканях глаза (в хрусталике) галактоза восстанавливается альдоредуктазой с образованием галактитола (дульцита). В этой реакции в качестве донора водорода используется
NADPH. Восстановление галактозы происходит и в ходе нормального метаболизма, но протекает с небольшой скоростью. При галактоземии галактитол накапливается в стекловидном теле и связывает большое количество воды. Вследствие этого нарушается баланс электролитов, а чрезмерная гидратация хрусталика приводит к развитию катаракты, которая наблюдается уже через несколько дней после рождения.
Тяжёлые последствия дефекта ГАЛТ наблюдают в печени. Это связано с накоплением галактозо-1-фосфата и его токсическим действием на гепатоциты. В результате возникают нарушения функции печени: гепатомегалия, жировая дистрофия. В почках таких больных также повышена концентрация галактитола и галактозо-1-фосфата, что влияет на их функции. Отмечают нарушения в клетках полушарий головного мозга и мозжечка, в тяжёлых случаях - отёк мозга, задержку умственного развития, возможен летальный исход.
Для галактоземии, вызванной дефектом галактокиназы, тоже характерна катаракта, но при этом заболевании, в отличие от дефекта ГАЛТ, не отмечают нарушений функций печени, почек, мозга. Наиболее тяжёлые последствия снижения активности ГАЛТ связывают с влиянием галактозо-1-фосфата на активность других ферментов, участвующих в углеводном обмене (фосфоглюкомутазы, глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы).
Изменения в структуре ГАЛТ |
Проявления |
Асн→Асп |
Признак Дюарта. У гетерозигот при этом варианте активность фермента составляет 75% от нормальной. Гомозиготный фенотип Дюарта обычно связан с 50% потерей активности. Пациенты с синдромом Дюарта могут быть здоровыми, несмотря на структурную аномалию ГАЛТ. |
Глн→Арг |
Проявляется как тяжёлая галактоземия. Причина - мутация типа замены нуклеотида 591 в гене фермента. Активность ГАЛТ составляет 10% от нормы. Эта форма встречается в 70% случаев заболевания галактоземией среди европеоидов, частота - 1 :338 886. |
Сер→Лей |
Заболевание описано у чернокожих пациентов и названо «чёрный признак». Галактоземия проявляется как результат недостаточной активности ГАЛТ в печени и эритроцитах. Активность ГАЛТ в печени составляет 10% от нормы. Тем не менее отмечалась утилизация некоторого количества галактозы, что объяснялось развитием альтернативного пути. Причина - мутация типа замены 1 158-го нуклеотида в гене фермента. |
Арг→Три |
Тяжёлая форма галактоземии. Причина - миссенс-мутация нуклеотида 1025 в гене фермента. Активность ГАЛТ отсутствует. |
Лиз→Асн |
Широко распространённая мутация при галактоземии. |
Некоторые дефекты в строении ГАЛТ приводят лишь к частичной потере активности фермента. Поскольку в норме ГАЛТ присутствует в организме в избытке, то снижение его активности до 50%, а иногда и ниже может клинически не проявляться.
При диагностике галактоземии исследуют мочу на содержание галактозы, собранную после нескольких кормлений молоком. При обнаружении у ребёнка катаракты его обследуют на недостаточность галактокиназы и ГАЛТ. Наличие галактозы в моче при отсутствии нарушений функции печени указывает на дефект галактокиназы. При обследовании проведение теста с нагрузкой галактозой не рекомендуется, так как этот тест опасен для больных. Лечение заключается в удалении галактозы из рациона.