1178

Рис. 4. Примерный вид характеристики давление—радиус реального кровеносного со­ суда [11].

Рис. 5. Принципиальная схема аналоговой модели активного кровеносного сосуда. Все использованные в схеме усилители (У1—У8), резисторы (R1—R17), емкости (С1—СЗ) и диоды (D1—D6) входят в состав наборного поля аналоговой вычислительной машины МН-7. R1—R9, R12—R 17= 1 МОм; RIO, R11=0,1 МОм; С1, СЗ = 1 мкФ; С2 = 0,05 мкФ.

характеристики давление—радиус реального сосуда, где ветви ее парал­

в реальных «регулирующих» сосудах этот диапазон вполне соответ­ ствует диапазону физиологически нормальных колебаний внутрисосу­ дистого давления. К тому же при наличии необходимых количествен­ ных данных переход от линейной формы уравнений (1) — (3) к нели­ нейной и, соответственно, получение характеристики, максимально приближенной к реальной, не вызовет, вероятно, особых затруднений.

Таким образом, мы считаем возможным определить активное напря­ жение, развиваемое стенкой сосуда при повышении внутрисосудистого давления как миогенное активное напряжение (Рм). Тогда миогенно ак­ тивный кровеносный сосуд и развиваемые им ауторегуляторные реакции будут описываться следующей системой уравнений:

ay]d/dtR (^) -\-kR (t) 4 - Рм ( 0 >

\d/dtPM(t)\ ^ B .

Здесь Тг — промежуток времени, в течение которого скорость изменения внутрисосудистого давления превышает пороговую (и). В соответствии с этим «эффективное» изменение давления обозначается как djdtP{xi)\ (п—1) — число предшествующих «эффективных» изменений давления, определяющих положение точки равновесия сосуда на характеристике давление—радиус в данный момент времени (Рм(0) = PM(TI,T2,... ,тг-,...

. . . , T n- i ) ; п — порядковый номер текущего изменения давления, реакция на которое рассматривается в данный момент времени.

Для оценки адекватности предлагаемой нами системы уравнений (5) реальной физиологической системе мы разработали аналоговую модель, реализующую эту систему уравнений. Модель позволяет получать в ана­ логовом виде точные решения системы уравнений (5) для таких

Рис. 7. Примеры сопоставления реакций ММКТ (/) на однотипное изменение САД (2) реального объекта (слева) и аналоговой модели (справа). Масштаб — 30 с.

Подавая на модель входной сигнал, аналогичный по параметрам из­ менениям САД в реальной системе, мы сопоставляли реакцию модели на этот сигнал с реакцией на то же воздействие реальной системы и су­ дили по результатам такого сопоставления об адекватности модели реальному объекту. Необходимо подчеркнуть, что из-за чисто качествен­ ной методики получения исходных экспериментальных данных по ММКТ наши модельные построения также носят чисто качественный характер. Да рис. 7 приводятся примеры сопоставления реакций на однотипное воздействие реального объекта (слева) и аналоговой модели (справа). Видно, что модель достаточно точно воспроизводит все виды реакций и их закономерности, наблюдаемые в реальной системе, а именно: реакции типа I (рис. 7—а—в)\ реакции типа II (рис. 7—г), реакции типа III (рис. 7—д), реакции типа IV (рис. 7—е,ж), реакции типа V (рис. 7—з), закономерность 1( рис. 7—и), закономерность 2 (рис. 7—/с,л), законо­ мерность 3 (рис. 7—м, н).

Анализ показывает достаточно высокую степень адекватности (коэф­ фициент корреляции 0,92) результатов моделирования и прямых экспе­ риментальных измерений. Таким образом, можно заключить, что пред­ лагаемая математическая модель действительно описывает с достаточной точностью принцип функционирования механизма ауторегуляции сосу­ дистого сопротивления.

Возможности модели значительно расширяются, если от рассматри­ ваемых нами выше условий чисто прессорных воздействий на стенку со­ суда перейти к физиологически более общим условиям вариабельности и других факторов (метаболических, нервных), участвующих в регуля­ ции кровотока. Для этого достаточно положить, что величина b в урав­ нении (1) зависит от метаболических и нейрогенных воздействий на со­ суд (что с физиологической точки зрения более чем оправдано), т. е.

изменения этих показателей совместно с «движущим» воздействием не­ прерывных пульсовых колебаний давления будут обусловливать регуля­ торные изменения диаметра миогенно активных кровеносных сосудов и в условиях неизменности САД. Имеются экспериментальные данные, сви­ детельствующие о перспективности разработки описанной выше модели в этом направлении [14].

Так как предлагаемая модель характеризуется простотой реализации и, следовательно, может быть использована всеми заинтересованными специалистами, то мы надеемся, что дальнейшие качественные и коли­ чественные исследования на этой модели и ее расширенных модифика­ циях позволят ближе подойти к раскрытию интимных механизмов регу­ ляторных сосудистых реакций.

СП И С О К Л И Т Е Р А Т У Р Ы

1.Symposium on autoregulation of blood flow. — Circul. Res., 1964, vol. 15 (suppl. 1). 291 p.

2.Fog M. Cerebral circulation, Reaction of the pial arteries to fall in hte blood pressure. — Arch. Neurol. Psychiatr., 1937,- vol. 37, p. 351—364.

3.Чернух A. M., Александров П. H. Методы изучения микроциркуляции. — В кн.:

рия И. П. Некоторые динамические характеристики системы регуляции местного кро­

p.229—239.

7.Folkow B. Intravascular pressure as a factor regulating the tone of the small vessels. — Acta Physiol. Scand., 1949, vol. 17, p. 289—310.

8. Johansson B., M ellander S. Static and dynamic components in the vascular myo­ genic response to passive changes in length, as revealed by electrical and mechanical

of vascular smooth muscle during imposed changes in length and force. — Acta Physiol. Scand., 1977, vol. 99, p. 183— 189.

12.Remington J. W. Hysteresis loop behaviour of the aorta and other extensible tissues. — Amer. J. Physiol., 1955, vol. 180, p. 83—95.

13.Sparks H. V. Effect of quick stretch on isolated vascular smooth muscle. — Circul. Res., 1964, vol. 15 (suppl. 1), p. 254—260.

УДК 611.08:539.3

А. И. Ранее, Ц. П. Иванов, К. К . Боев

МОДЕЛЬ СОКРАЩЕНИЯ ГЛАДКИХ МЫШЦ*

Гладкие мышцы участвуют в строении ряда органов и систем, в том числе сердечно-сосудистой системы и желудочно-кишечного тракта. Ввиду различного функционального назначения гладкая мускулатура в разных органах проявляет неодинаковую по своему характеру электри­ ческую и сократительную активность. Виды сокращения гладких мышц можно разделить на два основных типа: фазные, или тетанические, со­ кращения, функциональным назначением которых является эвакуация содержимого из органов (вены, кишки, тело желудка); тонические сокращения, обеспечивающие непрерывное поддержание напряжения в мышечных волокнах, что связано с резервуарной и регуляторной функ­ циями органов (артериальные сосуды, фундальная часть желудка). Не­ которые гладкие мышцы способны как к тоническим, так и к фазным сокращениям, а для других характерны сокращения только одного типа.

При сокращении под действием внешних стимулов в мышцах проте­ кает ряд электрических, химических и механических процессов. Посред­ ником между электрической активностью и механическим сокращением (электромеханическая связь) являются ионы кальция (Са2+), увеличе­ ние концентрации которых выше некоторого предела внутри клетки вы­ зывает укорочение миофибрилл. Общепризнано, что динамика цикла укорочение—расслабление отражает изменение во времени концентра­ ции Са2+ в клетке. Следуя [1], электромеханическую связь можно свести к двум основным процессам — к увеличению концентрации свободного кальция за счет поступления из внеклеточного пространства и высвобож­ дение связанного кальция под действием электрического поля в процессе возбуждения (так называемое электрохимическое преобразование) и к кинематике сократительных белков под действием Са2+ (так называемое механохимическое преобразование). На основе этого мышцы могут быть условно разделены на две системы [2]: контрактильную, имеющую общие черты для всех мышц и приводящуюся в действие Са2+, и контролирую­ щую, которая управляет процессами изменения внутриклеточной концен­ трации кальция. В соответствии с этим моделирование мышечного сокращения ведется по нескольким направлениям. С одной стороны, предлагаются механоматематические модели, отражающие движение макромолекул в сократительной системе и связь этого процесса с преоб­ разованием химической энергии, полученной путем расщепления молекул АТФ. Такой биофизический подход, при котором внимание обращается прежде всего на процессы на субклеточном уровне, осуществлен в [3—5]. С другой стороны, механика сокращения мышц моделируется посредст­ вом определяющих уравнений в рамках механики сплошной среды, кото­ рые феноменологически описывают процессы в клетках. В некоторых случаях параметры, необходимые для решения задач, могут быть при­ няты независящими от микроструктуры [6, 7], а в других — они опреде­ ляются при помощи термодинамики — путем рассмотрения мышечной ткани в качестве многофазного химически реагирующего континуума [8].

* Доклад, представленный на II Всесоюзную конференцию по проблемам биомеха­ ники (Рига, апрель 1979 г.).

Вупомянутых работах прежде всего упитываются явления, возникающие

врезультате деятельности контрактильной системы мышц. В настоящем исследовании предложена модель гладкой мышцы, характерной для кон­ тролирующей системы; учитываются особенности ее функционирования

вслучаях фазных и тонических сокращений.

Предложенная механоматематическая модель гладкой мышцы осно­ вана на следующих допущениях: 1) в случаях, когда действие контрак­ тильной системы не проявляется (мышца инактивирована применением фармакологических веществ), деформации мышцы являются чисто упру­ гими.. Основанием для этого служат результаты экспериментов [9], где доказано, что временная зависимость деформации проявляется только при исследовании мышц in vivo; 2) энергетические потери во время сокра­ щения вполне компенсируются продуктами АТФ в клетке; 3) в качестве параметра, регулирующего сокращение мышцы, принимается концентра­ ция Са2+ внутри клетки. Она может увеличиваться за счет поступления Са2+ из внеклеточного пространства или из внутриклеточных депо. Пони­ жение концентрации Са2+ обусловлено действием кальциевых насосов, которые выводят кальций во внеклеточное пространство, и процессами реабсорбции Са2+ за счет связывания его внутри клетки [10— 12].

На основе принятых нами допущений механическое поведение глад­ кой мышцы при изотермическом одномерном напряженном состоянии описывается следующим определяющим уравнением:

где а — напряжение на единицу недеформированной площади; Х = 1/10 — параметр, характеризующий деформированное состояние; /0 — длина одномерного образца в естественном состоянии (при нулевом напряже­ нии и в отсутствие стимулирующего воздействия); I — длина после при­ ложения внешнего воздействия (нагружение мышцы или ее стимуля­ ция); С — концентрация Са2+ во внутриклеточном пространстве; ар(А,) — напряжение, обусловленное только структурными свойствами среды, при

этом сГр(Я)=0 при А,= 1. Второй член (1) представляет «активное» на­

пряжение, вызванное сократительным аппаратом. Это напряжение зави­ сит от изменения концентрации кальция по отношению к концентрации С{ в клетке в естественном состоянии. Функция f(X) положительна и вы­ ражает зависимость активного напряжения от деформации; она учиты­ вает конфигурацию миозиновых и активных нитей в саркомере.

Баланс Са2+ в клетке определяется уравнением

где К ь К2 — положительные константы. При помощи первых двух чле­ нов правой части (2) учитываются транспорт Са2+ во внеклеточное про­ странство и реабсорбция Са2+. Для учета сложных взаимосвязанных процессов, которые приводят во время контракции к уменьшению кон­ центрации кальция, примем, что скорость процесса зависит не только от концентрации Са2+, но и от параметра £. Се — концентрация Са2+ во вне­ клеточном пространстве; Кз{Х, s) — положительная функция, характе­ ризующая проницаемость клеточной мембраны для ионов кальция. Про­ ницаемость зависит от степени деполяризации, вызванной внешней неме­ ханической стимуляцией, протекающей с интенсивностью s. Для гладких мышц характерно, что деформации являются деполяризующим факто­ ром мембраны [12], вследствие чего Кз также зависит от X. Таким обра­ зом, третий член в (2) представляет собой диффузионный поток кальция,

обусловленный разницей между концентрациями Са2"*- в клетке и вне ее. Функция Хевисайда т] (х ) вводится для выполнения требования, что по­ ток должен привести к увеличению С. В случае С > С е диффузионного потока не возникает. /(4(Л, s) является положительной функцией, отра­ жающей скорость освобождения Са2+ непосредственно из клеток; она за­ висит в общем случае от параметра деформации Л и от интенсивности внешнего немеханического стимула s.

Эволюционное уравнение

(3)

выбрано таким образом, чтобы введенный в (2) параметр £ отражал ис­ торию концентрации Са2+ в клетке с затухающей памятью.

В уравнении баланса (2) неучтенной осталась принципиальная раз­ ница в изменении концентрации кальция при фазных и тонических со­ кращениях. В известных нам исследованиях установлено, что фазные сокращения возникают спонтанно или вызываются внешним возбуди­ телем потенциалов действия, освобождающим ионы кальция внутри клетки. Поэтому в присутствии, например, антагониста кальция D600, блокирующего возникновение потенциалов действия, фазные сокраще­ ния не проявляются. На мышцы, реагирующие только тоническими со­ кращениями, присутствие D600 не влияет, и, следовательно, для них механизм увеличения внутриклеточной концентрации Са2+ не связан с потенциалами действия. Как показывают эксперименты, в которых изме­ няется проницаемость клеточной мембраны путем деполяризации или из­ меняется концентрация внеклеточного кальция, сократительная актив­ ность этих мышц более четко связана с трансмембранным потоком каль­ ция. Следовательно, можно допустить, что для мышц, имеющих фазные сокращения, увеличение Са2+ в клетке обусловлено преимущественно внутриклеточными источниками, а для мышц с тоническим сокращением содержание Са2+ в клетке определяется в основном диффузионным по­ током.

В силу этого в уравнении баланса (2) при моделировании фазного сокращения гладкой мышцы положено Кз= 0. При воздействии надпорогового стимула 5 функция KA{^,S ) выбрана в виде ступенчатой функции:

N

где х(Х, s)>»0 — средняя скорость высвобождения Са2+ во внутрикле­ точном пространстве (в смысле функционального синцития); tn — мо­ менты появления потенциалов действия (начало высвобождения Са2+ из внутриклеточных депо) во время действия возбудителя; Д/ — продолжи­ тельность процесса высвобождения кальция. При увеличении интенсив­ ности внешнего возбудителя увеличиваются частота появления потен­ циалов действия и связанные с ними периоды поступления Са2+ в сокра­ тительную систему. Поэтому функцию KA{^,S ), учитывающую действие возбудителя, можно рассматривать как непрерывную. Качественный ана­ лиз решения системы ( 1) — (3) в условиях, когда значение внешнего возбудителя сохраняется постоянным и Л = const, показал, что напряже­ ние изменяется периодически. Если интенсивность возбудителя доста­ точно велика, a K A{^,S ) становится непрерывной функцией, то напряже­ ние стремится к постоянному значению. Такому состоянию соответствует тетанический тонус некоторых гладких мышц [10].

При исследовании гладких мышц, для которых характерны только

ции Кз(К s).

В некоторых случаях с помощью предложенной нами модели можно описать эффект Бейлиса в резистивных сосудах [12] и релаксацию напря­ жений при изометрическом сокращении [13].

Рассмотрим систему уравнений (1) — (3) при Ка= 0, когда под дейст­ вием постоянных надпороговых стимулов длина образца мышцы сохра­ няется постоянной. Принимаем процесс развития напряжения квазистатическим, отсюда следует, что Х = const. В этих условиях из (1) — (3) получаем функцию a = a(s, t) для данной модели в неявном виде. В целях определения постоянных для данной модели были проведены экспери­ ментальные исследования.

Из фундальной части желудка кошки были вырезаны полоски мышцы длиной 15—20 мм и толщиной 0,5— 1 мм. Препараты были помещены в нормальный раствор Креббса (Na+ — 137,5 ммоль, К+ — 5,95 ммоль, Са2+ — 2,5 ммоль, Mg2+ — 1,2 ммоль, С1- — 131,1 ммоль, НС03 — 15,5 ммоль, Н2Р 0 4- — 1,9 ммоль, глюкоза — 11,5 ммоль), аэрированный с 97% 0 2 и 3% С 02 при температуре 35° С. Один конец образца мышцы неподвижно закрепляли, а другой — подвешивался на изометрическом электромехани­ ческом преобразователе. Таким путем задавалось определенное предварительное растя­ жение. После релаксации напряжения к образцу прикладывали возбудители длительного воздействия постоянной интенсивности. Для стимуляции использовались поляризующие токи по методу [14]. На один и тот же образец последовательно в нестимулированном состоянии воздействовали током 0,5, 1 и 2 мкА. На пишущем устройстве регистрирова­ лись изменения во времени генерированного активного усилия. Результаты (рис. 1, штриховые кривые) использовали для уточнения параметров предложенной нами модели.

В условиях изометрического сокращения «активное» напряжение определяется выражением /(X) (С — С*) в (1). Ввиду того, что напряже­ ние относится к единице недеформированной площади образца, оно про­ порционально «активному» усилию. Внеклеточная концентрация на ос­ нове химического состава нормального раствора Креббса была принята

= 0,078 с-1, т = 0,307 •102 с-1; F^fCk) =3,774 •106г/моль (F0— начальное по­ перечное сечение образца).

ные значения внутриклеточной концентрации Са2+ были получены из (2)

Эти значения С<х> соответствуют концентрации Са2+, при которой разви­ вается мышечное сокращение [11, 12]. Таким путем были получены тео­ ретические значения «активных» усилий (см. рис. 1), хорошо соответст­ вующие экспериментальным результатам.

Следует отметить, что для семейства кривых, полученных путем из­ менения интенсивности стимуляции, изменяется только параметр /СзЭтим подтверждается справедливость принятой нами предпосылки, что тоническое сокращение гладких мышц контролируется путем изменения проницаемости клеточной мембраны для ионов кальция.

Теоретические и экспериментальные результаты количественно и ка­ чественно совпадают. Для обоих режимов через некоторый интервал вре­ мени достигается одинаковое значение мышечного тонуса. Однако сразу после воздействия величина активных усилий несколько различается, причем напряжение больше, если больше скачок интенсивности стимуля­ ции. Физическое обоснование этого явления заключается в различных начальных концентрациях Са2+ в клетке, которые в свою очередь обус­ ловливают разные скорости реабсорбции и выбрасывания свободного кальция вне клетки под действием кальциевых насосов.

На основании результатов исследований подтверждено представле­ ние о двух различных механизмах увеличения внутриклеточной концент­ рации кальция. При тонических сокращениях изменение степени прони­ цаемости клеточной мембраны приводит к изменениям входящего по­ тока кальция; при фазовых сокращениях Са2+ освобождается из внутри­ клеточных депо. Путем механоматематического моделирования этих про­ цессов описано изометрическое сокращение гладких мышц при возбуж­ дении с постоянной интенсивностью. На основании модели проведены эксперименты с целью определения значений параметров. Эти пара­ метры были использованы для прогнозирования изометрических сокра­ щений при различных режимах стимуляции.

physica, 1977, vol. 33, N 3, p. 157— 165.

6. Hill A. V. First and last experiments in muscle mechanics. Cambridge, 1970. 140 p.

7.Регирер С. А., Руткевич И. M., Усик П. И. Модель сосудистого тонуса. — Ме­ ханика полимеров, 1975, № 4, с. 585—589.

8.Усик П. И. Континуальная механохимическая модель мышечной ткани. — Прикл. математика и механика, 1973, т. 37, № 3, с. 448—458.

9.Attinger F. М. L. Two dimensional in vitro studies of femoral arterial walls of dog. — Circulat. Res., 1968, vol. 22, p. 829—840.

10. Орлов P. С. Механизм местной регуляции тонуса гладких мышц сосудов. —

Вкн.: Регуляция кровообращения в скелетных мышцах. Рига, 1973, с. 51—61.

11.И заков В. Я ■Электромеханическое напряжение в миокарде. — В кн.: Клеточные механизмы регуляции сократимости миокарда. Свердловск, 1974, с. 27—76.

12.Гуревич М. Н., Берштейн С. А. Гладкие мышцы сосудов и сосудистый тонус Киев, 1976. 183 с.

13.Rachev A. On the modelling of the relationship between strains and muscular activity in blood vessels. — Biomechanics, 1977, vol. 5, p. 19—24.

14.Brankov G., Rachev A., Ivanov Ts. P. A thermodynamic model of biological tissues. — Biomechanics, 1977, vol. 5, p. 3—8.

15.Boev K., Golenhofen K. Sucrse — gap technique with pressed — rubber membra­ nes. — Phluger Arch., 1974, vol. 349, p. 277—283.