3.Порфирины. Биологическая роль. Синтез порфиринов (синтез гема).

Порфирины (от греч. porphyreos — багровый, пурпурный) — природные пигменты, являющиеся производными порфина. Порфин — органическое соединение, в состав которого входят 4 кольца пиррола, связанных между собой 4 метиновыми группами.

Включение в порфириновое кольцо металла (железа, магния, меди, ванадия) приводит к образованию металлопорфиринов. Среди них большое биологическое значение имеют железопорфирины, или гемы, входящие в состав гемоглобина (см.), миоглобина, цитохромов и некоторых других хромопротеидов, и магнийпорфирин, используемый растениями для синтеза хлорофиллов. Порфирины человека и многих животных являются протопорфирин III типа (изомер IX), уропорфирины I и III типов и копропорфирины типа I и III.

Роль.

В составе гемоглобина, миоглобина, цитохромов, каталазы и пероксидазы порфирины выступают в виде комплексов с ионами железа – гемов.

Важнейшим свойством порфиринов является наличие в молекуле координационной полости, ограниченной атомами азота, N₄, имеющей радиус около 2Е и способной координировать ионы металлов М²⁺, М³⁺, М⁴⁺ и даже с большей степенью окисления. В результате комплексообразования образуются комплексные соединения порфиринов, т.н. металлопорфирины, обладающие многообразными структурными и химическими особенностями, высокой биологической и каталитической активностью.

звестно большое число биологических систем, в структуре которых металлопорфирины выполняют функции инициатора того или иного биологического процесса. Например, гем в составе гемопротеидов участвует в транспорте кислорода (гемоглобин), клеточном дыхании (цитохромы), утилизации пероксидов (каталаза).

Синтез порфиринов (синтез гема).

Синтез гема начинается с образования δ‑аминолевулиновой кислоты из глицина и сукцинил‑КоA. Реакция катализируется ферментом δ‑аминолевулинат‑синтетазой. Из двух молекул δ‑аминолевулиновой кислоты под влиянием фермента аминолевулинатдегидратазы (порфобилиногенсинтаза, КФ 4.2.1.24) образуется циклический порфобилиноген (монопиррол). В дальнейшем 4 молекулы порфобилиногена конденсируются с образованием уропорфириногена (тетрапиррол) либо типа III, либо типа I. Судьба обоих типов уропорфириногена двояка: они могут окисляться до уропорфирина или декарбоксилироваться до копропорфириногена соответствующего типа. В свою очередь копропорфириноген III превращается либо в копропорфирин III, либо идет на синтез протопорфирина IX. Последний, конденсируясь с железом, образует гем. Названия пигментов (уропорфирины и копропорфирины) были даны веществам по источнику их первоначального выделения, при этом восстановленные бесцветные формы называют порфириногенами

4.Понятие о порфириях.

Порфирии (porphyriae; греч. porphyra пурпурная краска) — группа заболеваний, наследственных или с наследственным предрасположением, при которых в организме обнаруживается увеличение содержания порфиринов или их предшественников. К порфириям не следует относить приобретенные заболевания и интоксикации, при которых выявляется повышенное содержание порфиринов в моче (порфиринурия) или эритроцитах (порфиринемия).

В норме основное количество порфиринов синтезируется в костном мозге и печени. Нарушение их синтеза может наблюдаться как в эритрокариоцитах костного мозга, так и в печени. По этому признаку выделяют эритропоэтические и печеночные порфирии. К эритропоэтическим П. относятся эритропоэтическая уропорфирия, эритропоэтическая протопорфирия, эритропоэтическая копропорфирия; к печеночным — острая перемежающаяся порфирия, наследственная печеночная копропорфирия, копропротопорфирия, честерская форма порфирии и урокопропорфирия.

Эритропоэтическая уропорфирия (врожденная порфирия, или порфирия Гюнтера) характеризуется поражением кожи, гемолитической анемией с внутриклеточным гемолизом, отложением в коже, эритроцитах и выделением с мочой I изомера уропорфирина; встречается редко, течение тяжелое. Наследуется по аутосомно-рецессивному типу. В патогенезе болезни, вероятно, имеют значение повышение активности фермента синтазы d-аминолевулиновой кислоты и небольшое снижение активности фермента косинтазы уропорфириногена III. В результате образуется избыточное количество уропорфириногена I, который не может использоваться в; организме для дальнейших превращений. Избыточное отложение уропорфирина в эритроцитах приводит к укорочению продолжительности их жизни, т.е. к повышенному гемолизу. При этом из эритроцитов освобождается большое количество уропорфириногена, который окисляется в уропорфирин и откладывается в коже, что обусловливает фотосенсибилизацию (повышенную чувствительность кожи к солнечному облучению).

Болезнь может проявляться у новорожденных (моча у них имеет красный цвет). Через несколько недель или месяцев после рождения на различных участках тела ребенка появляются пузыри, которые нередко изъязвляются.

Эритропоэтическая протопорфирия характеризуется повышенной чувствительностью к солнечному облучению. В патогенезе имеет значение нарушение синтеза гема в эритрокариоцитах, а также увеличение в них синтеза d-аминолевулиновой кислоты. Отложение протопорфирина в коже приводит к определенным нарушениям, однако токсическое действие протопорфирина на кожу выражено в меньшей степени, чем уропорфирина I.

Клинические проявления: на открытых частях тела через несколько минут пребывания на солнце появляется отек, покраснение, зуд, нередко повышается температура тела. При длительном пребывании на солнце наблюдаются геморрагические высыпания. Из биохимических признаков характерно повышение содержания протопорфирина в эритроцитах; значительно увеличено количество протопорфирина и копропорфирина в кале.

Эритропоэтическая копропорфирия встречается редко. Патогенез не известен. Клинические проявления те же, что и при эритропоэтической протопорфирии. Содержание протопорфирина в эритроцитах повышается в 30—80 раз по сравнению с нормой. Содержание порфиринов в моче повышается незначительно,в основном за счет копропорфирина. Лечение не разработано. Прогноз благоприятный.

Острая перемежающаяся порфирия характеризуется поражением периферической и центральной нервной системы. Болезнь наследуется по доминантному типу. В основе патогенеза лежит, по всей вероятности, нарушение активности фермента синтазы уропорфириноген-I и повышение активности фермента синтазы d-аминолевулиновой кислоты. Клинические проявления обусловлены накоплением в нервных клетках d-аминолевулиновой кислоты, что приводит к торможению активности натрий-, калийзависимой аденозинфосфатазы и нарушению транспорта ионов через мембраны, т.е. к нарушению функции нервного волокна. Развивается его демиелинизация, аксональная невропатия.

    Наиболее характерный признак острой перемежающейся порфирии — боли в животе, которые могут локализоваться в различных его участках. Поражение нервной системы проявляется тяжелым полиневритом; может развиться тетрапарез, в дальнейшем возможен паралич дыхательной мускулатуры.

Наследственная печеночная копропорфирия по клиническим проявлениям напоминает острую перемежающуюся порфирию, однако неврологическая симптоматика менее выражена. Наиболее частый симптом— боли в животе, иногда выявляются психические расстройства, парезы, которые не так выражены, как при острой перемежающейся порфирии. Может повышаться АД, возможна тахикардия.

Копропротопорфирия (вариегатная порфирия) встречается наиболее часто среди белого населения Южной Африки, потомков переселенцев из Голландии. Отдельные случаи описаны в Финляндии. Болезнь наследуется по аутосомно-доминантному типу. В основе патогенеза лежит нарушение активности фермента протопорфириноген-оксидазы. Кроме того, за счет повышения активности синтазы d-аминолевулиновой кислоты повышен синтез d-аминолевулиновой кислоты.

Заболевание характеризуется как признаками острой перемежающейся порфирии, так и кожными проявлениями, которые чаще встречаются у мужчин. Неврологические расстройства бывают очень тяжелыми; в отличие от острой перемежающейся порфирии иногда развивается почечная недостаточность.

Урокопропорфирия (поздняя кожная порфирия)— наиболее часто встречающаяся в СССР форма П. Имеет наследственное предрасположение. Характеризуется выраженной кожной симптоматикой, которая появляется чаще у лиц старше 40 лет. Ее основные признаки: повышенная чувствительность к легкой механической травме и солнечному облучению, гипотрихоз, нарушение пигментации.