7 Молекулы иммунной системы

Молекулы иммунной системы представлены антигенами, рецепторами, белками системы комплемента, иммуноглобулинами и цитокинами.

Антигены иммунной системы — химические вещества, свободные или встроенные в мембрану клетки, способные индуцировать иммунный ответ. Мембранные антигены делятся на дифференцировочные (CD-антигены), HLA (human leukocyte antigen), относятся к главному комплексу гистосовместимости (ГКГС или МНС — main histocompartibility complex), детермипаптные.

В целом антигены классифицируются на токсины, изоантигены, гетерофильные антигены, домашние (доступные) антигены, гаптены, иммуногены, скрытые антигены, адъюванты.

Форма иммунитета, возникающая в случае приживления трансплантата

Под защитным действием организма при пересадке органа предполагают комплекс защитных реакций, возникающих на пересаженные части тела и участки живой ткани. Он вызван существованием трансплантационных инородных веществ, а конкретно, антигенов главного комплекса тканевой совместимости, чужеродных веществ эритроцитов системы АВО и резус-антигена, малого комплекса инородных веществ совместимости тканей, шифруемых половой хромосомой .

У больного, подвергающегося пересадке части тела либо участка живой ткани может выработаться ответ отторжения по следующим механизмам: "реципиент против пересаженного органа" и "трансплантат против реципиента", последняя развивается на фоне серьёзного иммунодефицита а также при пересадке кроветворного содержимого полости костей. Рефлексы открепления происходят в вариантах начального отторжения пересаженного органа, отложенного отторжения пересаженной ткани и иммунитетного отделения пересаженного органа.

В основе преждевременного отторжения пересаженной ткани лежит клеточно-опосредствованная процедура, иммунный ответ приводит к разрушению пересаженной ткани в течение нескольких недель - месяцев. Гистологически обнаруживается мононуклеарной клеточной пропитыванием трансплантата, геморрагией и опухлостью. Данный тип открепления возможно приостановить при введении иммуносупрессоров.

Отложенное отделение пересаженной ткани типично для людей с иммунодефицитом. В патологическое протекание включается внутренний пласт сосудов, происходит его пролиферация с вытекающим сокращением ширины артерий, что приводит к ишемии и омертвению трансплантата.

Иммунитетное открепление пересаженной ткани выявляется если антигены пересаженного органа раньше уже включались в тело реципиента до текущего пересаживания, в частности, при вынашивании плода, кровопереливание, минувшей трансплантации. Отторжение формируется крайне быстро. В основе находится связанный с биологическими жидкостями иммунный протест, а проявляется он тромбозом мелких сосудов, инфарктом трансплантата, разрушением клеточных единиц на рубеже "пересаженная ткань-организм". Течение непоправимо, он не устраняется ни одним из применяемых методик подавления угнетения иммунитета.

8 Маркёры т-клеток

Т-клетки обладают маркёрами — специфическими поверхностными белковыми молекулами, присущими тем или иным субпопуляциям этих клеток.

CD-маркёры Т-лимфоцитов.

При дифференцировке Т-лимфоцитов на их плазмолемме появляются специфические Аг, выступающие в роли маркёров. Эти так называемые «кластеры дифференцировки» — CD-маркёры [от англ. cluster of differentiation] — указывают на функциональные способности лимфоцитов и некоторых других клеток. CD-маркёры идентифицируют с помощью моноклональных AT. После выхода зрелых клеток из тимуса они экспрессируют CD4 или CD8, а также CD3. При некоторых иммунодефицитах обнаруживают нарушения нормального содержания клеток с тем или иным маркёром (например, СD4+-клеток при СПИДе). Т-клетки подразделяют на субпопуляции в соответствии с их функцией и профилем мембранных маркёров, в частности CD-Aг.

9

10 Антигены гистосовместимости локализуются на поверхности большинства клеток человека. Они определяют приживление или отторжение тканевых трансплантатов. Генные локусы, детерминирующие антигены HLA, расположены на 6-й хромосоме; в настоящее время известны локусы А, В, С, D и DR. Система гистосовместимости HLA весьма сложна, каждый локус имеет множество аллелей. Распространенность различных аллелей системы HLA варьируется в разных этнических группах. Для определения антигенов локусов А, В, С и DR нужны антисыворотки известной специфичности, а для типирования антигенов локуса D — клетки известной специфичности.

Биологическая роль антигенов HLA, помимо их значения для тканевой совместимости, изучена далеко не полностью. Гены системы HLA локализуются на 6-й хромосоме в тесной близости с целым рядом генных локусов, которые, как известно, играют важную роль в иммунной системе. Среди них следует отметить локусы, детерминирующие синтез различных компонентов комплемента, и, по-видимому, локусы, детерминирующие иммунную реактивность. Поскольку антигены HLA являются генетически обусловленными признаками, которые поддаются точной идентификации, их можно использовать для получения информации как об ассоциации с болезнями (связь определенных болезней с определенными антигенами HLA), так и о сцепленности с болезнями (передача патологического признака в сочетании с определенными антигенами HLA от поколения к поколению в одной семье). Последнее возможно из-за близкого соседства на 6-й хромосоме генов, детерминирующих патологический признак, и генов системы HLA.

11 Цитокины — небольшие пептидные информационные молекулы. Они регулируют межклеточные и межсистемные взаимодействия, определяют выживаемость клеток, стимуляцию или подавление их роста, дифференциацию, функциональную активность и апоптоз, а также обеспечивают согласованность действия иммунной, эндокринной и нервной систем в нормальных условиях и в ответ на патологические воздействия.

Термин предложен англ. S. Cohen в 1974 г.

Цитокин выделяется на поверхность клетки А и взаимодействуют с рецептором находящейся рядом клетки В. Таким образом, от клетки А к клетке В передается сигнал, который запускает в клетке В дальнейшие реакции.

Цитокины активны в очень малых концентрациях. Их биологический эффект на клетки реализуется через взаимодействие со специфическим рецептором, локализованным на клеточной цитоплазматической мембране. Образование и секреция цитокинов происходит кратковременно и строго регулируется.

Все цитокины, а их в настоящее время известно более 30, по структурным особенностям и биологическому действию делятся на несколько самостоятельных групп. Группировка цитокинов по механизму действия позволяет разделить цитокины на следующие группы:

провоспалительные, обеспечивающие мобилизацию воспалительного ответа (интерлейкины 1,2,6,8, ФНОα, интерферон γ);

противовоспалительные, ограничивающие развитие воспаления (интерлейкины 4,10, TGFβ);

регуляторы клеточного и гуморального иммунитета — (естественного или специфического), обладающие собственными эффекторными функциями (противовирусными, цитотоксическими).

Спектры биологических активностей цитокинов в значительной степени перекрываются: один и тот же процесс может стимулироваться в клетке более чем одним цитокином. Во многих случаях в действиях цитокинов наблюдается синергизм. Цитокины — антигеннеспецифические факторы. Поэтому специфическая диагностика инфекционных, аутоиммунных и аллергических заболеваний с помощью определения уровня цитокинов невозможна. Но определение их концентрации в крови даёт информацию о функциональной активности различных типов иммунокомпетентных клеток; о тяжести воспалительного процесса, его переходе на системный уровень и о прогнозе заболевания.

Цитокины регулируют активность гормональной оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники:[1] например, интерлейкин-1, воздействуя на гипоталамус, усиливает синтез кортиколиберина, что, в свою очередь, повышает выработку АКТГ.

12 Иммунный ответ — это сложная многокомпонентная, кооперативная реакция иммунной системы организма, индуцированная антигеном и направленная на его элиминацию. Явление иммунного ответа лежит в основе иммунитета. Иммунный ответ зависит от:

антигена — свойства, состав, молекулярная масса, доза, кратность попадания, длительность контакта); — состояния организма (иммунологическая реактивность);

условий внешней среды

13 Иммунитет делится на врождённый и приобретенный.

Врождённый (неспецифический, конституционный) иммунитет обусловлен анатомическими, физиологическими, клеточными или молекулярными особенностями, закрепленными наследственно. Как правило, не имеет строгой специфичности к антигенам, и не обладает памятью о первичном контакте с чужеродным агентом[4]. Например:

Все люди невосприимчивы к чуме собак.

Некоторые люди невосприимчивы к туберкулёзу.

Показано, что некоторые люди невосприимчивы к ВИЧ.

Приобретенный иммунитет делится на активный и пассивный.

Приобретенный активный иммунитет возникает после перенесенного заболевания или после введения вакцины.

Приобретенный пассивный иммунитет развивается при введении в организм готовых антител в виде сыворотки или передаче их новорожденному с молозивом матери или внутриутробным способом.

Также иммунитет делится на естественный и искусственный.

Естественный иммунитет включает врожденный иммунитет и приобретенный активный (после перенесенного заболевания). А также пассивный при передаче антител ребёнку от матери.

Искусственный иммунитет включает приобретенный активный после прививки (введение вакцины) и приобретенный пассивный (введение сыворотки).

14 Антиген и иммуноген (от antigen = antibody-generating — «производитель антител») — это вещество, которое организм считает чужеродным или потенциально опасным. Против антигена организм начинает вырабатывать собственные антитела — этот процесс называется иммунным ответом. В настоящее время известно, что иммунная система состоит не только из антител. Под иммуногенами понимают все соединения, которые могут быть распознаны адаптивной иммунной системой. Иммуногены — это вещества (свои или чужие), которые вызывают ответ иммунной системы. Антигены — чужеродные иммуногены (белки или полисахариды), которые организм блокирует выработанными антителами.[1]

Антигены, как правило, являются белками или полисахаридами и представляют собой части бактериальных клеток, вирусов и других микроорганизмов. Липиды и нуклеиновые кислоты проявляют антигенные свойства в сочетании с белками. Однако простые вещества, даже металлы, также могут становиться антигенами в сочетании с собственными белками человеческого организма и их модификациями.

15 Эпитоп (англ. epitope), или антигенная детерминанта — часть макромолекулы антигена, которая распознаётся иммунной системой (антителами, B-лимфоцитами, T-лимфоцитами). Часть антитела, распознающая эпитоп, называется паратопом. Хотя обычно эпитопы относятся к чужеродным для данного организма молекулам (белкам, гликопротеинам, полисахаридам и др.), участки собственных молекул, распознаваемые иммунной системой, также называются эпитопами.

Эпитоп и его количественный состав.

Участок молекулы антигена специфического состава и конфигурации, содержит 5-6 аминокислотных (для белков) или липополисахаридных (для липополисахаридов) остатков.

16 Иммуногенность - это способность антигена вызывать иммунный ответ, а антигенность - это способность антигена связываться с антителом. Иммуногенность - это способность антигена инициировать иммунную систему к формированию эффекторов, нейтрализующих антигенную чужеродность . Чтобы спровоцировать иммунный ответ, антиген должен обладать иммуногенностью.

С другой стороны, организму-реципиенту необходимо обладать способностью воспринимать сигнал и включать иммунные механизмы. Например, при анализе генетического контроля иммунного ответа выявлены линии мышей и морских свинок, одни из которых отвечают на определенный антиген, а другие остаются к нему ареактивными. Иными словами, антиген в качестве иммуногена проявляется тогда, когда иммунная система конкретного организма способна к адекватному ответу.

Соединения с молекулярной массой менее 10000, например лекарственные средства , сами по себе не иммуногенны. Такие соединения принято называть гаптенами . Гаптены приобретают иммуногенность лишь после соединения с высокомолекулярным белком-носителем. Гаптены не могут стимулировать выработку антител, но могут связываться с ними. Следует подчеркнуть, что иммуногенность - комплексная характеристика, которая зависит от свойств самого антигена, пути его введения и способа иммунизации.

17 Физико-химические свойства антигена, влияющие на его иммуногенность.

Степень иммуногенности антигена зависит от его чужеродности, химической природы, химического состава, молекулярной массы, пространственной организации, для растворимых антигенов – растворимости.

18 Динамика поступления и катаболизма антигенов, влияющие на его иммуногенность.

Степень иммуногенности антигена зависит от способа его введения в макроорганизм, количества введённого антигена, дробности его введения, чувствительности антигена к катаболическому разрушению.

19 Экзогенные антигены

Экзогенные антигены попадают в организм из окружающей среды, путем вдыхания, проглатывания или инъекции. Такие антигены попадают в антиген-представляющие клетки путем эндоцитоза или фагоцитоза и затем процессируются на фрагменты. Антиген-представляющие клетки затем на своей поверхности презентируют фрагменты Т-хелперам (CD4+) через молекулы главного комплекса гистосовместимости второго типа (MHC II).

Эндогенные антигены

Эндогенные антигены образуются клетками организма в ходе естественного метаболизма или в результате вирусной или внутриклеточной бактериальной инфекции. Фрагменты далее презентируются на поверхности клетки в комплексе с белками главного комплекса гистосовместимости первого типа MHC I. В случае, если презентированные антигены распознаются цитотоксическими лимфоцитами (CTL, CD8+), Т-клетки секретируют различные токсины, которые вызывают апоптоз или лизис инфицированной клетки. Для того, чтобы цитотоксические лимфоциты не убивали здоровые клетки, аутореактивные Т-лимфоциты исключаются из репертуара в ходе отбора по толерантности.

Классификации антигенов.

Антигены классифицируются по происхождению (экзогенные и эндогенные), по природе (белковые и небелковые), по структуре (глобулярные и фибриллярные), по необходимости участия в иммунном ответе Т-хелперов (Т-зависимые и Т-независимые), по иммуногенности (иммуногены и гаптены), по степени чужеродности.

20

21 Аутоантигены.

Антигены собственного организма, в норме к ним не развивается иммунный ответ (состояние иммунологической толерантности), кроме забарьерных антигенов, иммунный ответ к которым не развивается вследствие недоступности их для контакта с иммунной системой.

Суперантиген — продукт бактерий и вирусов, имеющий белковую природу. Обладает высокой способностью к вызову реакции имунного ответа у организма за счет Т-клеточных антигенраспознающих рецепторов и вызывают чрезмреное высвобождение цитотоксинов. Способны активировать до 20 % всех Т-лимфоцитов организма.

22 антигены бактериальные

вещества, входящие в состав бактериальной клетки или являющиеся продуктами ее обмена, обладающие свойствами антигенов. Различают несколько групп А. б. – O–антигены (соматические) – все антигены, заключенные внутри клетки, к ним относятся также токсичные термостабильные белки – эндотоксины; H–антигены (жгутиковые) – белки жгутиков; K–антигены (капсульные) – полисахариды капсулы; а также внеклеточные антигены (см. антигены внеклеточные, серодиагностика).

23 Антитела (иммуноглобулины, ИГ, Ig) — это особый класс гликопротеинов, присутствующих на поверхности В-клеток в виде мембраносвязанных рецепторов и в сыворотке крови и тканевой жидкости в виде растворимых молекул. Они являются важнейшим фактором специфического гуморального иммунитета. Антитела используются иммунной системой для идентификации и нейтрализации чужеродных объектов — например, бактерий и вирусов. Антитела выполняют две функции: антиген-связывающую и эффекторную (вызывают тот или иной иммунный ответ, например, запускают классическую схему активации комплемента).

Функции антител

Иммуноглобулины всех изотипов бифункциональны. Это означает, что иммуноглобулин любого типа

распознает и связывает антиген, а затем

усиливает киллинг и/или удаление иммунных комплексов, сформированных в результате активации эффекторных механизмов.

Одна область молекулы антител (Fab) определяет ее антигенную специфичность, а другая (Fc) осуществляет эффекторные функции: связывание с рецепторами, которые экспрессированы на клетках организма (например, фагоцитах); связывание с первым компонентом (C1q) системы комплемента для инициации классического пути каскада комплемента.

IgG является основным иммуноглобулином сыворотки здорового человека (составляет 70-75 % всей фракции иммуноглобулинов), наиболее активен во вторичном иммунном ответе и антитоксическом иммунитете. Благодаря малым размерам (коэффициент седиментации 7S, молекулярная масса 146 кДа) является единственной фракцией иммуноглобулинов, способной к транспорту через плацентарный барьер и тем самым обеспечивающей иммунитет плода и новорожденного. В составе IgG 2-3 % углеводов; два антигенсвязывающих Fab-фрагмента и один FC-фрагмент. Fab-фрагмент (50-52 кДа) состоит из целой L-цепи и N-концевой половины H-цепи, соединённых между собой дисульфидной связью, тогда как FC-фрагмент (48 кДа) образован C-концевыми половинами H-цепей. Всего в молекуле IgG 12 доменов (участки, сформированные из β-структуры и α-спиралей полипептидных цепей Ig в виде неупорядоченных образований, связанных между собой дисульфидными мостиками аминокислотных остатков внутри каждой цепи): по 4 на тяжёлых и по 2 на лёгких цепях.

IgM представляют собой пентамер основной четырехцепочечной единицы, содержащей две μ-цепи. При этом каждый пентамер содержит одну копию полипептида с J-цепью (20 кДа), который синтезируется антителообразующей клеткой и ковалентно связывается между двумя соседними FC-фрагментами иммуноглобулина. Появляются при первичном иммунном ответе B-лимфоцитами на неизвестный антиген, составляют до 10 % фракции иммуноглобулинов. Являются наиболее крупными иммуноглобулинами (970 кДа). Содержат 10-12 % углеводов. Образование IgM происходит ещё в пре-B-лимфоцитах, в которых первично синтезируются из μ-цепи; синтез лёгких цепей в пре-B-клетках обеспечивает их связывание с μ-цепями, в результате образуются функционально активные IgM, которые встраиваются в поверхностные структуры плазматической мембраны, выполняя роль антиген распознающего рецептора; с этого момента клетки пре-B-лимфоцитов становятся зрелыми и способны участвовать в иммунном ответе.

IgA сывороточный IgA составляет 15-20 % всей фракции иммуноглобулинов, при этом 80 % молекул IgA представлено в мономерной форме у человека. Секреторный IgA представлен в димерной форме в комплексе секреторным компонентом, содержится в серозно-слизистых секретах (например в слюне, слезах, молозиве, молоке, отделяемом слизистой оболочки мочеполовой и респираторной системы). Содержит 10-12 % углеводов, молекулярная масса 500 кДа.

IgD составляет менее одного процента фракции иммуноглобулинов плазмы, содержится в основном на мембране некоторых В-лимфоцитов. Функции до конца не выяснены, предположительно является антигенным рецептором с высоким содержанием связанных с белком углеводов для В-лимфоцитов, еще не представлявшихся антигену. Молекулярная масса 175 кДа.

IgE в свободном виде в плазме почти отсутствует. Способен осуществлять защитную функцию в организме от действия паразитарных инфекций, обуславливает многие аллергические реакции. Механизм действия IgE проявляется через связывание с высоким сродством (10−10М) с поверхностными структурами базофилов и тучных клеток, с последующим присоединением к ним антигена, вызывая дегрануляцию и выброс в кровь высоко активных аминов (гистамина и серотонина — медиаторов воспаления). 200 кДа.

Антитела являются чрезвычайно вариабельными (в организме одного человека может существовать до 108 вариантов антител). Все разнообразие антител проистекает из вариабельности как тяжёлых цепей, так и лёгких цепей. У антител, вырабатываемых тем или иным организмом в ответ на те или иные антигены, выделяют:

Изотипическая вариабельность — проявляется в наличии классов антител (изотипов), различающихся по строению тяжёлых цепей и олигомерностью, вырабатываемых всеми организмами данного вида;

Аллотипическая вариабельность — проявляется на индивидуальном уровне в пределах данного вида в виде вариабельности аллелей иммуноглобулинов — является генетически детерминированным отличием данного организма от другого;

Идиотипическая вариабельность — проявляется в различии аминокислотного состава антиген-связывающего участка. Это касается вариабельных и гипервариабельных доменов тяжёлой и лёгкой цепей, непосредственно контактирующих с антигеном.