2.Беседа по теме занятия:

1. Модификационная изменчивость признаков у человека, ее адаптивное значение.

2. Виды генотипической изменчивости.

3. Мутационная изменчивость, причины возникновения.

4. Принципы классификации генных мутаций.

5. Дайте классификацию хромосомных и геномных мутаций.

6. Всегда ли мутации приводят к развитию хромосомных болезней? Ответ поясните.

7. Принципы классификации мутаций.

8. Соматические и генеративные мутации.

9. Значение генных и хромосомных мутаций в патологии человека.

10. Эволюционное значение разных форм изменчивости.

Краткая характеристика темы

Изменчивость – свойство организмов приобретать новые признаки в процессе индивидуального развития. Различают два основных вида изменчивости: фенотипическую (модификационную) и генотипическую.

Модификационная изменчивость возникает под влиянием факторов среды и не связана с изменением генотипа (табл. 1). Предел модификационной изменчивости определяется нормой реакции (свойство любого признака варьировать в определенных пределах соответственно своему генотипу). По отношению к разным признакам норма реакции может быть узкой (рост, белки крови), широкой (вес) и однозначной (группа крови, рисунок радужки). Модификации возникают на разных этапах онтогенеза, они кратковременны, но иногда принимают длительный характер и имитируют стойкие наследственные признаки. Такие модификации, напоминающие проявления мутаций известных генов, называются фенокопии (катаракта может быть как следствием мутации, так и фенокопией как следствие действия тератогенных факторов в эмбриогенезе). Модификации имеют приспособительное значение и способствуют адаптации организма к условиям окружающей среды.

Изучение модификационной изменчивости проводится с помощью метода вариационной статистики.

Генотипическая изменчивость всегда связана с качественными или количественными изменениями наследственного материала (табл. 1).

Формы изменчивости

Таблица №1

Формы измен- чивости	Механизмы возникновения	Результат	Биологическая роль
Фенотипическая (ненаследственная)	Взаимодействие генотипа и среды, одним из проявлений которого является изменение активности гена	Изменение признака в пределах нормы реакции	Приспособление к постоянно меняющимся факторам среды
Генотипическая (наследственная): 1)комбинативная 2)мутационная	- кроссинговер; - независимое расхождение хромосом в мейозе; - случайная встреча гамет при оплодотворении	Разнообразие комбинаций генов в зиготе	Удачные комбинации подхватываются естественным отбором
	- действие мутагенов; - нарушение генетического гомеостаза	Изменение состава и последовательности расположения нуклеотидов в ДНК; изменение структуры и числа хромосом	Материал для естественного отбора и эволюции. У человека – источник генетических патологий и генетического груза.

Генные мутации связаны с изменением структуры гена (вставка или выпадение нуклеотидов, замена одного нуклеотида на другой). По причинам возникновения генные мутации могут быть спонтанными или индуцированными, а по результату – нейтральными, вредными, летальными или полезными. Некоторые мутации являются причиной возникновения генных или молекулярных болезней человека, в том числе зубочелюстной системы:

1. Синдром Коэна (аутосомно-рецессивный тип наследования) - гипоплазия верхней челюсти, выступающие резцы;

2. Синдром Томсона (аутосомно-доминантный тип наследования) – гипоплазия нижней челюсти (78%) и скуловых костей (81%), высокое арковидное небо или его расщелина (35%);

3. Хондроэктодермальная дистрофия (аутосомно-рецессивный тип наследования) – частичная адонтия, мелкие, рано выпадающие зубы неправильной формы, расщелина губы.

Хромосомные мутации представляют собой видимые изменения структуры хромосом. Они делятся на внутрихромосомные и межхромо­сомные (таблица 2).

К внутрихромосомным мутациям относятся делеции (утрата части хромосомы), дупликации (удвоение участка хромосомы), инверсии (пово­рот участка хромосомы на 180°).

Межхромосомные мутации включают транслокации, при которых участок одной хромосомы перемещается (транслоцируется) на другую, не­гомологичную ей хромосому. Выделяют несколько типов транслокаций:

• Реципрокные, при которых происходит взаимный обмен участками двух негомологичных хромосом;

• Нереципрокные, при которых участок одной хромосомы (или целая хромосома) перемещается на негомологичную хромосому;

• Робертсоновские, при которых происходит слияние двух акроцентрических негомологичных хромосом в области центромеры с образовани­ем одной мета- или субметацентрической хромосомы.

Особое положение занимают транспозиции - изменения локализации небольших участков генетического материала, включающих один или не­сколько генов. Транспозиции могут происходить как между негомологич­ными хромосомами, так и в пределах одной хромосомы. Поэтому транспо­зиции занимают промежуточное положение между внутрихромосомными и межхромосомными перестройками.

Геномные мутации связаны с нарушением числа хромосом в кариоти-пе и могут быть двух видов: полиплоидными и гетероплоидными (анеуп-лоидными). Полиплоидия представляет собой увеличение числа хромосом в кариотипе, кратное гаплоидному набору. Гетероплоидия представляет собой изменение числа отдельных хромосом:

• Моносомия (2n-1);

• Полисомия (трисомия, тетрасомия и т.д.), когда одна из хромосом может быть повторена трижды и более раз (2п + 1,2...).

Все перечисленные виды мутаций могут возникать как в генератив­ных, так и в соматических клетках, однако значение их для организма раз­лично. Хромосомные аномалии, возникающие в генеративных клетках, передаются по наследству и часто являются причиной либо гибели эм­бриона или плода, либо хромосомных болезней человека. При этом все клетки организма будут иметь аномальный хромосомный набор, и для ди­агностики такого заболевания достаточно цитогенетического анализа ка­риотипа. В среднем около 50% спонтанных абортов и 7% всех мертворождений обусловлены хромосомными нарушениями, среди которых наиболее частыми являются полиплоидии и моносомии по аутосомам. На 1000 новорожденных младенцев - 7 имеют различные хромосомные болезни (Боч­ков Н.П., 1997).

Типы хромосомных мутаций Таблица №2.

Если хромосомные нарушения возникают в соматических клетках на ранних стадиях пренатального развития (дробление зиготы, бластула и т.д.), то развивается мозаичный организм, часть клеток которого несет нормальный хромосомный набор. Диагностика мозаичных форм хромо­сомных болезней отличается большой сложностью, так как требует изуче­ния кариотипа большего числа клеток.

Хромосомные нарушения, возникающие в соматических клетках в постнатальном периоде, по наследству не передаются и в норме элиминируются иммунной системой организма. Однако в некоторых случаях (активация онкогенов при транслокациях, делениях) хромосомные анома­лии являются причиной злокачественного роста. Например, транслокация между 9-ой и 22-ой хромосомами вызывает хронический миелоидный лейкоз. Имеются также экспериментальные данные о накоплении клеток с хромосомными мутациями в процессе старения.

Все хромосомные болезни человека можно разделить на 2 большие группы:

1. Хромосомные болезни, обусловленные аномалиями числа хро­мосом:

1.1 .полиплоидией;

1.2.числовыми аномалиями аутосом;

1.3 .числовыми аномалиями половых хромосом.

2. Хромосомные болезни, обусловленные изменениями структуры хромосом.

Среди всех хромосомных заболеваний приблизительно 25% прихо­дится на аутосомные трисомии; 35% - на патологию половых хромосом; 40% - на сбалансированные и несбалансированные перестройки хромосом. Фенотипическое проявление подавляющего числа хромосомных болезней характеризуется многочисленными пороками развития различных систем органов, задержкой общего физического и умственного развития, сниже­нием жизнеспособности, что связано с нарушением генного баланса орга­низма.

Хромосомные болезни человека, обусловленные полиплоидией, среди живорожденных встречаются крайне редко. Опубликовано 60 случа­ев полной триплодии у детей (кариотип - 69, XXX или 69, XXY), макси­мальная продолжительность жизни которых составила 7 дней. Триплоидия сопровождается не только многочисленными пороками развития, но и приводит к утрате жизнеспособности. Большинство триплоидных зароды­шей погибает в начале 2-го месяца внутриутробного развития. Основным механизмом триплодии является нерасхождение хромосом в анафазе I или II мейотического деления при овогенезе.

Болезни, обусловленные гетероплоидией по аутосомам и поло­вым хромосомам, встречаются наиболее часто и составляют 60% от всех хромосомных патологий. Основным механизмом их возникновения явля­ется нерасхождение гомологичных хромосом в анафазе мейоза при овоге­незе.

Хромосомные болезни, связанные с различными типами гетероплодии у человека:

- Синдром Дауна – трисомия по 21-ой хромосоме (47, 21⁺);

- Синдром Патау – трисомия по 13-о1 хромосоме (47, 13⁺);

- Синдром Эдвардса – трисомия по 18-о1 хромосоме (47, 18⁺);

- Синдром Тернера – моносомия по Х-хромосоме (45,Х0);

- Синдром трипло-Х – трисомия или полисомия по Х-хромосоме (47,ХХХ или 48,ХХХХ);

- Сидром полисомии по Y-хромосоме (47,ХХY);

- Синдром Клайнфельтера – 47,ХХY, реже 48,ХХХY.

Примерами хромосомных болезней, обусловленных изменениями структуры хромосом, являются:

- Синдром кошачьего крика – делеуия короткого плеча 5-ой хромосомы (46,5p-);

- Синдром 9р⁺ - дупликация короткого плеча 9-ой хромосомы (46, 9+);

- Транслокационная форма синдрома Дауна. В этом случае наблюдается, обычно у матери, робертсоновская транслокация одной из хромосом 21-ой пары на 15-ю пару. Мать при этом здорова, так как имеет сбаланси­рованный генотип (45, XX, t 15.21), а дети с вероятностью 25% могут оказаться больными (46, XX, t 15.21 или 46, XY, t 15.21), так как в гено­типе будут иметь третью 21-ю хромосому, транслоцированную на 15-ю.