3.5.4. Влияние облучения на иммунную систему

Основной функцией иммунной системы является защита организма от воздействия чужеродных антигенов и контроль за поддержанием ге­нетического постоянства внутренней среды организма. Эту функцию иммунная система выполняет с помощью естественных и адаптивных (приобретенных) механизмов. В основе естественного иммунитета ле­жит действие неспецифических механизмов, связанных с функциони­рованием клеточных (нейтрофилы, макрофаги, ЕК-клетки (естественные киллеры) и др.) и гу­моральных (комплемент, лизоцим, интерфероны и др.) факторов. Фак­торы естественного иммунитета относительно радиоустойчивы и поражаются лишь при очень высоких дозах облучения. Специфический иммунитет, основанный на свойствах Т- и В-лимфоцитов избирательно отвечать на чужеродные вещества, напротив, высоко чувствителен к действию радиации.

Лимфоциты относятся к числу наиболее радиочувствительных кле­ток в организме, и гибель их отмечается уже после радиационного воз­действия в десятых долях грея. При этом погибают не только молодые делящиеся клетки, но и (исключение из правила Бергонье и Трибондо) зрелые лимфоциты, которые в обычных условиях (без анти­генной стимуляции) не делятся. Среди радиочувствительных клеток, подверженных интерфазной гибели при дозах, близких или даже более низких, чем вызывающие репродуктивную гибель стволовых кроветвор­ных клеток, выделяются Т-лимфоциты (Т-хелперы и Т-супрессоры), В-лимфоциты и тимоциты вилочковой железы. Радиочувствительность В-лимфоцитов выше, чем Т-лимфоцитов, а радиационная устойчивость Т-супрессоров несколько больше, чем Т-хелперов. Тимоциты также различаются по своей радиочувствительности: максимальная радиопоражаемость отмечается у камбиальных клеток, а наибольшая радиорези­стентность – у эпителиальных клеток. Кроме того, среди Т-лимфоци­тов имеется сравнительно небольшая популяция радиоустойчивых кле­ток, которые сохраняют свою функциональную активность после облучения в весьма высоких дозах (6-10 Гр, а по некоторым данным – до 20 Гр). Эти клетки являются одновременно кортизонорезистентными. Их содержание составляет около 3-8% от всех Т-лимфоцитов, и, воз­можно, они представляют собой Т-клетки памяти.

С высокой радиочувствительностью зрелых популяций лимфоцитов крови и их интерфазной гибелью в первый день после воздействия ионизирующего излучения связано и быстрое развитие лимфопении после облучения. Интерфазная гибель лимфоцитов не связана с момен­том клеточного митоза, она начинается через 6 часов и завершается через 3 суток после радиационного воздействия. Разрушение лимфоцитов после облучения происходит как в лимфоидных органах (тимус, лимфатиче­ские узлы, селезенка, лимфоидные образования в кишечнике), так и в периферической крови и лимфе. В результате можно обнаружить снижение числа лимфо­цитов в крови уже через десятки минут после облу­чения, а к 3-м суткам число лимфоцитов снижается до минимальных величин. Глубина снижения уровня лимфоцитов, так же как и других клеток периферической крови, прямо зависит от дозы облучения. Следует подчеркнуть, что послерадиационное падение числа лимфоцитов, наряду с гранулоцитопенией, является основной причи­ной развития синдрома инфекционных осложнений в периоде разгара острой лучевой болезни.

Таблица 37 – Радиочувствительность некоторых клеток иммунной системы человека (по данным А.А. Ярилина, 1989, 1997; Т. Szepesi, Т.М. Fliedner, 1989)

Вид клеток	Д0, Гр
Полипотентные стволовые кроветворные клетки	0,9-1,0
Клетки-предшественники гранулоцитов	1,15-1,20
Нейтрофилы крови	более 15,0
Клетки-предшественники моноцитов	1,12-1,17
Моноциты крови	10,0-15,0
ЕК-клетки (естественные киллеры)	более 10,0
Клетки-предшественники лимфоцитов: ранние стадии	0,5-0,8
поздние стадии	1,3-1,9
Лимфоциты крови: Т-лимфоциты	1,3-2,5
В-лимфоциты	1,2-1,8
Клетки-предшественники тимоцитов – камбиальные клетки тимуса	2,5-3,7
Эпителиальные клетки тимуса	8,0-10,0
Дендритные клетки тимуса	2,0-4,0

Воздействие радиации на лимфоидную ткань приводит не только к гибели лимфоцитов, но и вызывает значительные изменения их функ­циональной активности. Это, в свою очередь, может приводить к извра­щению иммунного ответа как в ближайшие сроки, так и (что особенно важно) в отдаленном периоде после лучевого воздействия.

Так, уже в ближайшие минуты-часы после облучения как для В-лим-фоцитов, так и особенно для Т-лимфоцитов, характерна утрата имею­щихся на их поверхности клеточных рецепторов для различных антиге­нов, что связано с вмешательством ионизирующих излучений в процесс реаранжировки генов TCR (антигенраспознающего рецептора Т-лим­фоцитов). Пострадиационное изменение экспрессии молекул адгезии приводит к нарушению распределения лимфоцитов в крови и лимфоидных органах и фактически искажает пространственную организацию иммунной системы.

Уже в ранние сроки после облучения значительно снижается спо­собность В-лимфоцитов к выработке специфических иммуноглобули­нов в ответ на антигенную стимуляцию. Это угнетение прямо коррели­рует с динамикой депопуляции лимфоидных органов, а наиболее выра­жено в случае введения антигена через 1-2 сут. после облучения. При введении антигена незадолго до облучения выработка антител может даже увеличиваться. В случае предварительной иммунизации перед воздействием радиации «вторичный ответ» на повторное введение ан­тигена после облучения существенно не нарушается.

Еще одним ближайшим результатом радиационного воздействия яв­ляется снижение пролиферативной активности Т-лимфоцитов, их ми­грационных свойств, способности инактивировать несингенные КОЕ. Гибель в результате облучения Т-лимфоцитов сопровождается сниже­нием в организме их цитотоксических функций, что проявляется по­давлением некоторых реакций гиперчувствительности замедленного типа, реакций типа «трансплантат против хозяина» и др. Выражен­ность угнетения этих реакций зависит в значительной мере и от уровня функциональной активности Т-лимфоцитов, которая оказывается по­давленной уже после облучения в дозах 0,15-0,20 Гр.

Воздействие ионизирующих излучений приводит к нарушению ба­ланса Т-хелперов классов Th1 и Th2, которые определяют соотношение клеточной опосредованной и гуморальной составляющей иммунного от­вета, а также ряда проявлений иммунопатологии. Напомним, что про­дукты Th2 – интерлейкин-2, γ-интерферон, β-туморнекротический фактор – обеспечивают развитие клеточного иммунитета, а продукты Th2 – интерлейкин-4, -5, -10 – служат медиаторами гуморального от­вета. Эти клетки находятся в соотношениях антагонизма, реализуемого с участием γ-интерферона и интерлейкина-10.

Дифференцировка Thl поддерживается макрофагами через выработку интерлейкина-12, а раз­витие Th2 регулируется интерлейкином-4. В свою очередь продукт Thl γ-интерферон стимулирует активность макрофагов.

Воздействие ионизирующих излучений существенным образом ме­няет функциональную структуру иммунной системы, сдвигая баланс Th1/Th2 сначала в сторону Th1, а в более отдаленные сроки – в сторо­ну Th2. Следствием этого является наблюдаемое в ранние сроки после облучения преимущественное подавление антибактериальной защиты и других форм гуморального иммунитета, что наряду с другими факто­рами (лимфо- и гранулоцитопения, нарушение функциональной активности макрофагов и др.) является причиной развития синдрома инфекционных осложнений в период разгара острой лучевой болезни. В отдаленном периоде угнетение Th1 – зависимого звена иммунной системы проявляется ослаблением противоопухолевого иммунитета, противовирусной резистентности, снижением защиты организма от возбудителей туберкулеза, лепры, ряда паразитарных заболеваний, повышением склонности к аллергическим процессам и др.

Установлено, что чем выше зависимость иммунного ответа от тиму­са, тем сильнее проявляется эффект радиации. Действие ионизирую­щих излучений на тимусзависимое звено иммунной системы складыва­ется из непосредственного влияния на Т-клетки и опосредованного действия через строму тимуса. Активность стромы тимуса в ранние сроки после облучения может повышаться, а в более поздние, как пра­вило, подавляется, что сопровождается ускоренной передачей полно­мочий тимуса периферическому отделу иммунной системы и развити­ем проявлений иммунологического старения.

В раннем пострадиационном периоде повышается и вероятность развития аутоиммунных реакций, выраженность которых нарастает с увеличением дозы облучения. Однако аутоиммунные процессы прояв­ляются и в поздние сроки после лучевого воздействия, а также при действии малых доз радиации. Ряд исследователей полагают, что для малых доз и интенсивностей ионизирующих излучений развитие ауто­иммунных процессов даже более характерно, чем для последствий об­лучения в высоких дозах.

При действии высоких доз ионизирующих излучений, убивающих большую часть лимфоцитов, нарушается формирование антигенраспознающего механизма. Клетки, обусловливающие селекцию тимоцитов, сильно различаются по своей радиочувствительности: эпителиаль­ные клетки устойчивы к действию радиации в дозах до 8-10 Гр, а денд­ритные клетки погибают уже при дозах 2-4 Гр. В связи с этим процесс положительной селекции является относительно радиоустойчивым, а облучение в малых дозах даже может повышать его эффективность. Напротив, процесс отрицательной селекции нарушается уже при дей­ствии относительно малых доз радиации, вследствие чего часть ауторе-активных клонов может сохраниться, и в последующем стать источни­ком аутоагрессии. В поздние сроки после облучения могут страдать не только дендритные, но и эпителиальные клетки тимуса. Это связано с гибелью их относительно радиочувствительных предшественников – делящихся камбиальных клеток (D₀ для них составляет 2,5-3,7 Гр). В результате этого снижается число прошедших дифференцировку Т-лимфоцитов, уменьшается общая численность тимоцитов (подобный процесс на­блюдается при старении) и, как следствие, возрастает вероятность раз­вития аутоиммунных и опухолевых процессов.

Еще одним фактором, приводящим к прогрессированию аутоим­мунных процессов в облученном организме, является ранняя постра­диационная гибель специальной популяции супрессорных клеток, сдерживающих образование В1-клетками естественных аутоантител к эндогенным субстанциям. Устранение этих клеток облучением, а они погибают уже при дозах 4-6 Гр, приводит к усилению выработки есте­ственных аутоантител и, как следствие, развитию органоспецифических аутоиммунных процессов.

Важным аспектом действия ионизирующих излучений на иммуни­тет является также их влияние на систему цитокинов – продуктов ак­тивированных клеток иммунной системы, играющих ключевую роль в регуляции гемопоэза и межклеточного взаимодействия в ходе развития воспаления и иммунного ответа. Действие радиации на эту систему сильно зависит от природы клеток-продуцентов цитокинов. Так, обра­зование лимфокинов in vivo подавляется в связи с массовой гибелью вырабатывающих их лимфоцитов, хотя сам по себе процесс продукции цитокина может стимулироваться радиацией (как это имеет место в случае с интерлейкином-2). В то же время воздействие ионизирующих излучений приводит к увеличению выработки интерлейкина-1, -6 и фактора некроза опухолей, макрофагами, стромальными и эпителиаль­ными клетками тимуса. Стимуляция выработки этих цитокинов облу­чением особенно интересна, потому что интерлейкин-1 и фактор не­кроза опухолей, сами по себе обладают радиопротекторным действи­ем, реализуемым при участии интерлейкина-6, а в сочетании с интерлейкином-1 радиозащитная активность проявляется также у гранулоцитарного и гранулоцитарно-макрофагального факторов. Эти факты, вероятно, свидетельствуют о том, что некоторые эффекты ра­диации направлены на ослабление или ликвидацию вызванных ею же последствий.

Таким образом, ионизирующие излучения существенным образом влияют на иммунную систему, вызывая широкий спектр ее реакций – от изменения регуляции иммунного ответа до гибели иммунокомпетентных клеток. Так, изменение экспрессии молекул адгезии, приводя к нарушениям распределения лимфоцитов, искажает пространственную организацию иммунной системы. Ее временная организация нарушается вследствие вмешательства радиации в процесс реаранжировки генов TCR, повреждения эпителия тимуса и связанного с этим «перевода иммунологических часов» в сторону старения.