Механизм действия мелатонина на клеточном уровне
Взаимодействие мелатонина с клетками происходит двумя путями.
Он опосредует свои эффекты в результате воздействия на собственные рецепторы, расположенные как на мембране клеток, так и на ядре. В последние годы были идентифицированы рецепторы к мелатонину у многих видов позвоночных, включая человека.
Группа мембранных рецепторов мелатонина, сопряженных с G-белками, включает в себя следующие подтипы — MT 1 , MT 2 , которые принадлежат к четко определенным фармакологическим и кинетическим группам: MT 1 (высокоаффинный наномолекулярный сайт) и MT 2 (низкоаффинный наномолекулярный сайт) [34, 35]. Кроме того, ранее были выделены также рецепторы MT 3 , но позже было установлено, что на самом деле они являются ферментом хинонредуктаза-2.
Учеными лаборатории терапевтической химии университета г. Лилль (Франция) совместно с российскими коллегами были созданы структуры моделей рецепторов MT 1 и MT 2 с наложенной структурой шаблона — зрительного родопсина, а также структуры сайтов связывания в комплексе с молекулой мелатонина.
Они обладают высоким сродством к своему лиганду и обнаружены в супрахиазматическом ядре, гипоталамусе, гиппокампе, коре больших полушарий и мозжечке [51]. Взаимодействие мелатонина с данным типом рецепторов приводит к активации различных сигнальных систем клетки и синтезу вторичных посредников — цАМФ, изменению концентрации ионов кальция. Связываясь с цитозольным кальмодулином, гормон может непосредственно влиять на кальциевые сигналы путем взаимодействия с ферментами, такими как аденилатциклаза и фосфодиэстераза, а также со структурными белками [52].
Ядерные рецепторы к мелатонину обнаружены в различных ядрах гипоталамуса, сетчатке глаза и других тканях. Они относятся к новому подклассу семейства так называемых орфановых ядерных ретиноидных рецепторов ROR/RZR [27]. Данное семейство включает продукты экспрессии генов альфа-ROR, бета-ROR и гамма-ROR. Члены подсемейства связываются с ДНК в форме мономеров и «узнают» гормоночувствительные элементы (RORE). Результатом такого взаимодействия является изменение уровня экспрессии генов специфических факторов транскрипции и эффекторных белков, что является общим для липофильных гормонов. Важно отметить, что ядерные рецепторы обнаружены в трех органах млекопитающих, определяющих суточные ритмы организма: в супрахиазматическом ядре, сетчатке глаза и эпифизе.
Авторадиография и радиоиммунный анализ показали присутствие мелатониновых рецепторов в разных структурах мозга человека, кишечнике [42], яичниках [62] и кровеносных сосудах [34]. Рецепторы в супрахиазматических ядрах гипоталамуса, очевидно, регулируют циркадианный ритм. Рецепторы, которые находятся в эпителиальных тканях (например, в эндотелии артерий), регулируют кардиоваскулярную функцию [34]. Известно, что мелатонин оказывает релаксирующее влияние на гладкую мускулатуру сосудов, улучшая тем самым микроциркуляцию.
Таким образом, биологическое действие мелатонина как гормона реализуется благодаря наличию специфических рецепторов различной локализации и различных систем передачи сигнала в живой клетке.