Лабораторна робота2

Лабораторна робота № 2

ТЕХНОЛОГІЯ ВИГОТОВЛЕННЯ ТВЕРДИХ ЛІКАРСЬКИХ ФОРМ

(4 год)

Мета роботи: ознайомлення з технологією виготовлення таблеток, опанування методів вивчення фізико-хімічних властивостей таблеток, опанування методів визначення якісних характеристик таблеток, визначення діючих речовин в таблетках.

Матеріали та обладнання: таблетки ацетилсаліцилової кислоти, кальцію глюконату, анальгіну, цитрамону, кислоти аскорбінової, аскорутину; штангенциркуль, ваги, наважки, ступки з пестиками, стакани хімічні на 500 см3, магнітна мішалка, водяна баня, пробірки в штативах, мірні колби об’ємом 100 см3, мірні циліндри на 10 та 25 см3; кислота хлористоводнева розведена; 0,05 М розчин натрію едетату; аміачний буферний розчин (рН 10,0); суміш кислотно-хромового темно-синього; 96° спирт етиловий; фенолфталеїн; 0,1 М розчин натрію гідроксиду; лід.

Загальні відомості Характеристика таблеток як сучасної лікарської форми. Гранули.

Мікродраже. Спансули. Драже.

Таблетки – тверда лікарська форма, яка містить одну дозу однієї або більше діючих речовин і одержана пресуванням певного об’єму часток. До складу таблеток входять, крім діючих, допоміжні речовини: розчинники, зв’язуючі, розпушуючі, ковзні, барвники, коригенти смаку та запаху тощо. Таблетки, зазвичай, являють собою цільні правильні, круглі циліндри, верхня і нижня поверхня яких плоска або опукла, краї поверхонь можуть бути скошені. На поверхні таблеток можуть бути нанесені штрихи, риски для поділу, написи та інші позначення. Таблетки можуть бути покритими оболонкою.

Таблетки класифікують: за конструктивними ознаками; складом (прості

– однокомпонентні і складні – багатокомпонентні); і за структурою – каркасні, одношарові і багатошарові, з покриттям (дражироване, плівкове й пресоване сухе) або без нього.

Таблетки як лікарська форма мають такі переваги:

1.Медико-фармацевтичні – зручність застосування; точність дозування; регулювання всмоктування лікарських речовин з таблеток за місцем локалізації (шлунок, кишечник) і в часі; можливість сполучати несумісні за фізико-хімічними властивостями і терапевтичною дією лікарські речовини; можливість маскування неприємного запаху, смаку, кольору й здатності до забарвлення.

2.Виробничі – висока продуктивність і економічність, порівняно з іншими лікарськими формами; можливість повної механізації й автоматизації виробництва; гігієнічність і масовість виробництва.

3.Експлуатаційні – висока компактність; портативність; стійкість до впливу несприятливих механічних і кліматичних факторів; зручність транспортування, зберігання й відпускання, тривалий строк придатності.

Однак, таблеткам властиві й деякі недоліки:

1.Відносно повільний розвиток терапевтичної дії лікарських речовин.

2.Таблетки неможливо ввести хворому при блювоті, у непритомному

стані.

3.При тривалому зберіганні деякі таблетки можуть цементуватися, що призводить до зміни часу розпадання.

4.До складу таблеток часто вводять баластні речовини, що не мають терапевтичної цінності, які іноді викликають деякі побічні явища (наприклад, тальк подразнює слизові оболонки).

5.Окремі лікарські речовини, зокрема броміди натрію або калію, утворюють у зоні розчинення висококонцентровані розчини, які можуть викликати сильне подразнення слизових оболонок. Усувають цей недолік шляхом розчинення таблеток у певній кількості води.

6.Труднощі при проковтуванні таблеток, особливо у дітей.

За способом виробництва таблетки поділяють на два класи: пресовані (одержують шляхом пресування лікарських порошків) і тритураційні, або формовані таблетки (одержують формуванням маси, що таблетується). Останні складають приблизно 1 – 2% від усього об’єму вироблених таблетованих лікарських форм.

Таблетки, що одержують пресуванням, мають різну геометричну форму, масу й розміри. Вітчизняна промисловість випускає, в основному, таблетки круглої форми із плоскою або двоопуклою поверхнею. За кордоном виготовляють таблетки циліндричні, двоввігнуті, трьох-, чотирьох-, п’яти- і шестикутні, овальні, кільцеві. Найпоширенішими формами є низький циліндр із двоопуклою торцевою поверхнею й закругленими краями або ж овальний диск, які забезпечують максимальну міцність таблетки при її мінімальному розмірі й масі. Така форма створює зручність при їх автоматичному або напівавтоматичному пакуванні; крім того, дана форма полегшує проковтування таблетки. При виборі форми таблеток враховують також їх призначення: у разі подальшого дражирування таблетка повинна бути опуклої форми з тонкими краями, для того щоб легше було покривати краї; для швидкорозчинних таблеток краще підходить кільцева форма, що забезпечує їх розпадання зсередини й зовні.

Розміри таблеток у діаметрі коливаються від 4 до 25 мм. Таблетки діаметром понад 25 мм називають брикетами. Найпоширенішими є таблетки діаметром від 4 до 12 мм. Таблетки діаметром більше 13 мм повинні призначатися для розжовування, розсмоктування або розчинення перед вживанням; з діаметром 9 мм і більше повинні мати риску (одну або дві), що дозволяє розділити їх на дві або чотири частини й у такий спосіб варіювати дозування лікарської речовини.

На поверхні деяких таблеток наносять написи з назвою препарату або фірми виробника. Вони, зазвичай, виробляються у вигляді ввігнутих

відбитків, так як опуклі знаки на торці таблетки більш піддаються стиранню й руйнуванню.

Маса таблеток в основному становить 0,05 – 0,8 г, що визначається дозуванням лікарської речовини й кількістю допоміжних речовин, що входять до складу. Вміст активних речовин у лікарських препаратах знаходиться в різних межах. Більш ніж у половини (55%) таблетованих препаратів вміст діючих речовин становить 50% і більше від маси таблеток.

Повний технологічний процес таблетування лікарських речовин складається з трьох основних послідовних стадій: 1) підготовка матеріалів до пресування; 2) пресування таблеток; 3) покриття таблеток оболонками. Кожна з цих стадій в свою чергу складається більшої або меншої кількості технологічних операцій.

2 3

4

6 5

Рис. 2.1. Технологічний процес отримання твердих лікарських форм: 1 – змішування; .2 – оброблення суміші; 3 – дозування у мультидозову форму; 4 – дозування в однодозову форму; 5 – оброблення однодозових форм; 6 – фасування та упаковування.

Таблетки, які одержують формуванням зволожених мас, називають тритураційними. На відміну від пресованих, тритураційні таблетки не піддаються впливу тиску, а скріплення частинок цих таблеток здійснюється у результаті аутогезії при висушуванні, тому таблетки є менш міцними. Тритураційні таблетки виготовляють, коли необхідно одержати мікротаблетки (діаметр 1 – 6 мм), пресування яких на серійних таблетмашинах технічно здійснити дуже складно, або якщо використання тиску за певних причин небажано (наприклад, таблетки нітрогліцерину, коли при підвищенні тиску може відбутися вибух).

Технологічна схема одержання таблеток представлена на рис. 2.2.

Підготовка лікарських та допоміжних речовин

Зважування – просіювання

Подрібнення

Просіювання

Зволоження Компактування

Гранулювання Просіювання

Опудрювання

Пресування

Нанесення

покриття

Упаковування

Рис.2.2. Технологічна схема виготовлення таблеток

Тритураційні таблетки одержують із тонкоподрібнених лікарських і допоміжних речовин. Як допоміжні речовини використовують переважно розчинні у воді речовини: лактозу, сахарозу, глюкозу та їх суміші. Порошкоподібну суміш зволожують найчастіше етанолом 40 – 95% (об’єм якого чітко визначений) до одержання пластичної і нев’язкої маси. Таблетмасу поміщають у завантажувальну воронку і за допомогою крилатої мішалки втирають у перфоровані пластини (наскрізні, циліндричної форми отвори, виготовлені із хімічностійкого матеріалу). Далі втерта маса виштовхується із пластинок системою невеликих пуансонів. Таблетки, що утворилися, висушуються безпосередньо на транспортній стрічці або передаються на сушіння у сушильні шафи (температура 30 – 40ºС). Стандартизують тритураційні таблетки за вмістом діючих речовин і фізикохімічними показниками відповідно до фармстатті “Таблетки”.

Гранули (Granula) – лікарська форма для внутрішнього приймання у вигляді часток (зернин) круглої, циліндричної або неправильної форми, які складаються з суміші лікарських і допоміжних речовин.

У ряді випадків порошкоподібні суміші випускають у вигляді дрібних крупинок – зерен, гранул. Гранулювання підвищує стійкість речовин до зволоження, а також сприяє швидшому розчиненню й поліпшенню смаку деяких складних порошків. За допомогою гранул можна сумістити реагуючі між собою речовини. Все це дає можливість застосовувати їх в педіатрії.

До складу гранул входять лікарські (окрім сильнодіючих) і допоміжні речовини (цукор, молочний цукор, натрію гідрокарбонат, виннокам’яна кислота, кальцію дифосфат двозаміщений, крохмаль, декстрин, глюкоза, тальк, сироп цукровий, спирт, вода, харчові барвники, ароматизатори, консерванти тощо). Гранули можна покривати оболонкою.

Готові гранули повинні бути однорідні за забарвленням та розмірами. Розмір гранул (визначається ситовим аналізом) повинен бути 0,2 – 0,3 мм. Кількість дрібніших і крупніших гранул не повинна перевищувати 5%. Гранули повинні розпадатися не більш ніж за 15 хв; покриті оболонкою – не більш ніж за 30 хв. За необхідності проводять випробування на розчинність. Допустиме відхилення вмісту лікарських речовин у гранулах не повинне перевищувати ±10%.

З метою пролонгування дії гранул їх покривають оболонками з високомолекулярних сполук, одержуючи таким чином мікродраже.

Один із способів отримання мікродраже – нанесення суміші лікарських і склеюючих речовин на дрібні зернятка в дражерувальних казанах. Отримані мікродраже покривають оболонками, що уповільнюють розчинення лікарської речовини.

Якщо мікродраже, непокриті і покриті оболонками, з різним часом вивільнення лікарської речовини змішати у відповідному співвідношенні і цією сумішшю заповнити тверді желатинові капсули, утворюється лікарська форма – спансула. Змішувати можна 3 – 4 і більше типів мікродраже з різним часом вивільнення лікарської речовини. Для візуального контролю складу спансули кожен тип мікродраже забарвлюють у різний колір. Мікродраже

можна застосовувати не тільки у вигляді спансул, але і в поєднанні суспензії і рідини, що особливо зручно при призначенні великих доз лікарських речовин.

Для покриття мікродраже застосовують ліпідні плівки різного складу, швидкість дифузії лікарської речовини через які залежить від хімічної природи жирної речовини і товщини плівки.

Зручним способом отримання мікродраже є суспендування порошкоподібної речовини в розплавленій суміші речовин для покриття – воску, цетилового спирту, стеаринової кислоти тощо. Дана суспензія утворюється при застосуванні методу розпилювання, а після охолодження утворюються мікродраже діаметром 30 – 50 мкм. Залежно від співвідношення кількості лікарських речовин і покриття отримують мікродраже з різним часом вивільнення активних компонентів.

Драже (Dragee) – тверда дозована форма для внутрішнього застосування, яку одержують шляхом багатократного нашаровування (дражирування) лікарських і допоміжних речовин на гранули цукру. Таким чином, у драже вся маса утворюється шляхом нашаровування, у таблеток нашаровується лише оболонка.

Дражирування (від франц. dragee – нанесення цукрової оболонки) здійснюють методом нарощування в дражирувальних котлах або обдукторах найчастіше еліпсоїдної форми. Переваги такої форми – можливість більшого завантаження таблетками і створення більшого тиску на них. Драже складається з таблетки–ядра (містить лікарську речовину), і покриття, що містить комплекс допоміжних речовин.

Дражирування може включати ґрунтування (огортання), тістування (нашарування), шліфування (згладжування), глянсування.

Ґрунтування – це створення базисного шару. Таблетки в дражировочному котлі зволожують цукровим сиропом і обсипають пшеничним борошном або його сумішшю з гідрокарбонатом магнію основним (MgOH)2CO3. Через 30 хв подають відфільтроване повітря з температурою 50ºС. Маса підсихає 30 – 40 хв. Повторюють 2 – 3 рази.

Тістування – це найважливіша стадія, оскільки тут відбувається утворення всієї оболонки. Заґрунтовані таблетки обливають сумішшю борошна з цукровим сиропом і обсипають (MgOH)2CO3, обдають гарячим повітрям. Потім знову нашаровують тісто і операції повторюють багатократно (приблизно 14 шарів), в останню порцію додають барвники. Якщо маса таблетки збільшилась в 2 рази – процес припиняють.

Шліфування – стадія згладжування нерівностей, шорсткостей. Здійснюють з використанням цукрового сиропу з додаванням 1% желатину і барвників.

Глянсування – надання таблеткам блиску та товарного вигляду. Порціями вносять масу для глянсування, тальк, стабілізатор (аеросил), пігменти і (MgOH)2CO3.

Драже мають правильну форму. Маса їх коливається в межах від 0,1 до 0,5 г. Драже, що містить одну і ту ж лікарську речовину, забарвлюють у

кольори залежно від дозування (наприклад, драже пропазину масою 0,025 г забарвлюють у блакитний колір, а 0,05 г – зелений).

При виробництві драже як допоміжні речовини застосовують цукор, крохмаль, магнію карбонат основний, пшеничне борошно, етилцелюлозу, ацетилцелюлозу, натрієву сіль карбоксиметилцелюлози, гідрогенізовані жири, стеаринову кислоту, харчові барвники та лаки. Кількість тальку повинна бути не більше 3%, стеаринової кислоти – 1%. Для захисту лікарської речовини від дії шлункового соку драже покривають оболонкою.

У вигляді драже можна випускати лікарські речовини, які важко піддаються таблетуванню. Драже дозволяє приховати неприємний смак лікарської речовини, зменшити її подразнюючу дію, захистити від негативних факторів зовнішнього середовища. Проте, в цій лікарській формі важко забезпечити точність дозування, розпадання в необхідні терміни, швидкість вивільнення лікарських речовин. Драже не рекомендується дітям.

Контроль якості драже проводять згідно фармакопейної статті «Пігулки». Зовнішній вигляд оцінюють на підставі огляду неозброєним оком 20 драже. Коливання маси окремих драже не повинні перевищувати ±10% від середньої маси. Драже повинні розпадатися не більше ніж за 30 хвилин, якщо немає інших вказівок.

Постадійний контроль у виготовленні таблеток.

Необхідною умовою виготовлення якісних таблеток є відповідність готової продукції вимогам діючої нормативно-технічної документації. Вибір оптимальної технологічної схеми виробництва таблеток залежить від фізикохімічних і технологічних властивостей лікарських речовин, їх кількості у складі таблетки, стійкості до впливу факторів зовнішнього середовища тощо.

Зовнішній вигляд. Візуально оглядають 20 таблеток. Таблетки повинні мати правильну форму, цільний край, без вищерблень, гладку і однорідну поверхню.

Співвідношення висоти до діаметра. За стандартом 64-072-89 “Средства лекарственные. Таблетки. Типы и размеры.” виготовляють дві форми таблеток: плоскоциліндричні (з фаскою або без), двояковипуклі (без покриття і з покриттям: плівковим, пресованим та дражирувальним).

Співвідношення висоти до діаметра визначають за формулою:

HD 100%

Висота плоскоциліндричних таблеток повинна бути в межах 29 – 40% від діаметру. Закордонні технології передбачають випуск таблеток різних видів.

Однорідність вмісту. Таблетки із вмістом діючої речовини менше 2 мг або менше 2% від маси таблетки мають витримувати випробування однорідності вмісту діючої речовини в одиниці дозованого лікарського засобу, якщо немає інших зазначень в окремій статті.

Однорідність маси. Таблетки без оболонки і, якщо немає інших зазначень в окремій статті, таблетки покриті плівковою оболонкою, мають

витримувати випробування однорідності маси для одиниці дозованого лікарського засобу.

Середня маса таблеток і відхилення в масі окремих таблеток.

Визначають зважуванням 20 таблеток з точністю до 0,001 г на аналітичних вагах. Масу окремих таблеток визначають зважуванням на вагах окремо 20 таблеток з точністю до 0,001 г. Розраховують середню масу таблеток:

М сер imi

де, ∑mi – сума мас окремих досліджуваних таблеток, i – кількість досліджуваних таблеток.

Розраховують відхилення від середньої маси таблеток за формулою:

M сер М табл 100%

Мсер

Відхилення в масі окремих таблеток (за винятком таблеток, вкритих оболонкою методом нарощування) допускається в наступних межах:

–для таблеток масою 0,1 г і менше ± 10 %;

–масою більше 0,1 г і менше 0,3 г ± 7,5 %;

–масою 0,3 г і більше ± 5 % від середньої маси таблеток;

–маса окремих покритих оболонкою таблеток, отриманих методом нарощування, не повинна відрізнятися від середньої маси більше ніж на ± 15

%.

Тільки дві таблетки можуть мати відхилення від середньої маси, перевищуючи вказані межі, але не більше ніж удвічі.

Точність дозування лікарської речовини. Беруть точну наважку порошку розтертих таблеток (не менше 10 штук) і визначають кількісно вміст лікарської речовини в них. Розраховують у відсотках відхилення кількості лікарської речовини в таблетках від вказаного в окремих статтях. Допустимі відхилення: при дозуванні лікарської речовини

до 0,001 г – ± 15%;

від 0,001 г до 0,01 г – ± 10%;

від 0,01 г до 0,1 г – ± 7,5%;

при 0,1 г і більше – ± 5%.

Розпадання. Випробування на розпадання дозволяє визначити, чи розпадаються таблетки в межах зазначеного часу, якщо вони знаходяться в piдкому середовищі за експериментальних умов.

Розпадання таблеток визначають на лабораторному ідентифікаторі процесу розпадання (Рис.2.3). Прилад складається зі збірного кошика, посуду для рідини об’ємом 1 л, термостатичного пристрою (підтримує температуру рідини в межах 37±2ºС) і електромеханічного пристрою (надає кошику зворотно-поступового руху у вертикальній площині при частоті 28 – 32 цикли/хв на відстані не < 50 і не >60 мм). Збірний кошик складається із 6 скляних трубок, які підтримуються у вертикальному положенні двома пластмасовими дисками з 6 рівномірно розміщеними отворами. До нижньої поверхні нижнього диску прикріплюють проволочну сітку із нержавіючої

сталі з розміром отворів 2 мм, за виключенням випадків, зазначених у окремих статтях.

Рис.2.3. Лабораторний ідентифікатор процесу розпадання таблеток.

Для проведення дослідження відбирають 18 зразків лікарської форми, поміщують по одній у кожну трубку, прикріплюють до верхнього диску сітку із нержавіючої сталі з розміром отворів 2 мм і поміщають у посудину з водою за температури 37±2ºС. Вмикають прилад і проводять визначення упродовж часу, зазначеного у АНД для даного лікарського препарату.

Всі зразки повинні повністю розпадатися, про що роблять висновок при відсутності часточок на сітці диску. Якщо один чи два зразки не розпалися, дослідження повторюють на 12 зразках, що залишилися. Не менше 16 із 18 зразків повинні повністю розпастися.

Тривалість розпадання повинна бути вказана у АНД або відповідних фармстаттях. За відсутності цих показань таблетки повинні розпадатися протягом не більше 15 хв, таблетки, вкриті оболонкою – не більше 30 хв.

Кишково-розчинні таблетки не повинні розпадатися протягом 1 год в розчині кислоти хлористоводневої (0,1 моль/л) і після промивання водою повинні розпадатися у розчині натрію гідрокарбонату (рН від 7,5 до 8,0) протягом не більше 1 год, якщо не має інших показань у окремій статті.

Отже, вважають, що зразки розпалися, якщо на сітці: а) немає залишку;

в) є залишок, що складається з м’якої маси без вiдчyтно твердого ядра, яке не змочується;

с) є лише фрагменти покриття на сiтцi.

Визначення міцності проводять на приладі для стиранності таблеток. Прилад складається із з’ємних барабану та кришки, по внутрішньому

діаметру якого розміщені 12 лопастей під кутом 20° до дотичної барабана, часового механізму і електроприладу, який забезпечує обертання барабана зі швидкістю 20 об/хв.

Таблетки у кількості 10 штук, знесилені та зважені з точністю до 0,001 г розташовують у барабані, загвинчують кришку і вмикають прилад на 5 хв, що відповідає 100 обертам барабана. По закінченню встановленого часу таблетки знепилюють і визначають їх масу з точністю до 0,001 г. Геометрична форма таблеток у процесі випробування не повинна змінюватися.

Міцність таблеток на стиранність у відсотках (П) розраховують за формулою:

(100 Рпоч Ркін ) 100 %

Рпоч

де, Рпоч, Ркін – маса таблеток до і після випробування, відповідно у г. Розчинення. Під розчиненням розуміють кількість діючої речовини, яка в

стандартних умовах за певний проміжок часу повинна перейти в розчин з твердої лікарської форми. Випробування може бути проведене для підтвердження відповідного вивільнення діючої речовини або кількох речовин.

Для оцінювання розчинення використовують прилад типу «Кошик, що обертається». Головною робочою частиною приладу є циліндричної форми сітчастий кошик з отворами діаметром 0,25 мм, у якому розташовують досліджуваний зразок.

При проведенні дослідження кошик обертається в середовищі розчинення (об’єм середовища до 1 л) зі швидкістю 50 – 200 об/хв. В процесі проведення досліду за допомогою термостату підтримують температуру (37±1)°С. В якості середовища для розчинення використовують воду або інші розчинники, вказані в окремих статтях АНД.

Досліджуваний зразок (одну таблетку) вкладають у сухий кошик, який опускають в середовище розчинення так, щоб відстань до дна ємності була (20±2) мм. Ємність закривають кришкою, кошик починає обертатися. Через певний проміжок часу, зазначений у окремій статті, або через 45 хв відбирають пробу розчину, який фільтрують крізь фільтр з діаметром пор 0,45 мкм. У фільтраті кількісно визначають вміст діючої речовини відповідним аналітичним методом та розраховують кількість діючої речовини, яка перейшла з таблетки в розчин. За відсутності окремих вказівок для певного препарату, вважається задовільним, якщо 75% діючої речовини (від вмісту в лікарській формі) перейшла в розчин за 45 хв при режимі перемішування 100 об/хв.

Маркування. На етикетці додатково зазначають:

вміст діючої речовин (речовин) в таблетці;

термін придатності;

умови зберігання;

спосіб застосування (за необхідності).