- •Джордж Арана, Джеральд Розенбаум. Руководство по психофармакотерапии. Оглавление
- •Список сокращений.
- •Об авторах.
- •Предисловие к изданию на русском языке.
- •Глава 1. Введение в психофармакологию.
- •Перед началом лечения.
- •Применение психофармакотерапии.
- •Прекращение психофармакотерапии.
- •Прочие вопросы психофармакологии.
- •Глава 2. Антипсихотические препараты.
- •Химическая структура.
- •Фармакология. Мощность препарата и его клиническая эффективность.
- •Всасывание и распределение.
- •Метаболизм и выведение из организма.
- •Пролонгированные формы препаратов.
- •Уровень в плазме крови.
- •Механизм действия.
- •Показания. Краткий обзор.
- •Шизофрения.
- •Маниакальные эпизоды.
- •Депрессия с психотическими симптомами.
- •Шизоаффективное расстройство.
- •Шизофреноформное расстройство.
- •Бредовые (параноидные) расстройства.
- •Делирий и острые органические психозы.
- •Деменция.
- •Психотические симптомы при болезни Паркинсона.
- •Синдром Туретта.
- •Расстройства личности.
- •Терапевтическое применение. Выбор антипсихотического препарата.
- •Применение антипсихотических препаратов.
- •Переход с типичного нейролептика на атипичный антипсихотик.
- •Отдельные клинические ситуации.
- •Применение антипсихотических препаратов во время беременности и лактации.
- •Применение у пожилых.
- •Побочные эффекты и токсичность. Неврологические побочные эффекты.
- •Кардиотоксичность.
- •Ортостатическая гипотензия.
- •Увеличение веса.
- •Глазные побочные эффекты.
- •Кожные побочные эффекты.
- •Гипоталамические и гипофизарные побочные эффекты.
- •Печеночные побочные эффекты.
- •Гематологические побочные эффекты.
- •Передозировка.
- •Литература. Механизм действия.
- •Шизофрения и шизоаффективное расстройство.
- •Аффективные расстройства.
- •Другие психические и неврологические расстройства.
- •Атипичные антипсихотики.
- •Антипсихотики-депо.
- •Побочные эффекты и токсичность.
- •Лекарственные взаимодействия.
- •Применение у пожилых.
- •Применение при беременности.
- •Глава 3. Антидепрессанты.
- •Механизм действия.
- •Показания.
- •Риск суицида.
- •Большая депрессия.
- •Подтипы депрессии.
- •Депрессия, коморбидная с другими расстройствами.
- •Резистентная депрессия.
- •Продолженная и поддерживающая терапия.
- •Дистимия.
- •Вторичная депрессия.
- •Паническое расстройство.
- •Обсессивно-компульсивное расстройство (окр).
- •Дисморфическое расстройство.
- •Посттравматическое стрессовое расстройство.
- •Социальная фобия (социальное тревожное расстройство).
- •Булимия.
- •Дефицит внимания и гиперактивность у детей и подростков.36
- •Хронические болевые синдромы.
- •Выбор антидепрессанта.
- •Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина.
- •Подготовка к назначению сиозс.
- •Лекарственные взаимодействия с сиозс.
- •Применение у пожилых.
- •Применение при беременности.
- •Отдельные препараты.
- •Стратегии потенцирования действия сиозс и комбинированной терапии.
- •Другие новые антидепрессанты. Бупропион.40
- •Венлафаксин.
- •Нефазодон.43
- •Миртазапин.
- •Ребоксетин.
- •Тразодон.
- •Трициклические и родственные им антидепрессанты. Химическое строение.
- •Фармакология.
- •Способ применения.
- •Применение у пожилых пациентов.
- •Применение во время беременности.
- •Потенцирование действия тца.
- •Побочные эффекты и токсичность циклических антидепрессантов.
- •Передозировка тца.
- •Лекарственные взаимодействия.
- •Ингибиторы моноаминооксидазы.
- •Химический состав.
- •Фармакология.
- •Методика применения.
- •Применение при беременности.
- •Побочные эффекты и токсичность.
- •Передозировка.
- •Взаимодействие с другими препаратами.
- •Литература. Механизм действия.
- •Показания.
- •Применение.
- •Побочные эффекты.
- •Передозировка.
- •Применение при беременности.
- •Глава 4. Нормотимики (стабилизаторы настроения).
- •Общие рекомендации по применению нормотимиков.
- •Фармакология. Всасывание.
- •Уровень в крови.
- •Распределение.
- •Выделение.
- •Механизм действия. Механизм действия лития и других нормотимиков.
- •Показания.
- •Биполярное расстройство.
- •Униполярная депрессия.
- •Атипичные психозы: шизоаффективный психоз и шизофреноформное расстройство.
- •Циклотимия.
- •Расстройства пищевого поведения.
- •Алкоголизм.
- •Расстройства личности.
- •Агрессивное и враждебное поведение.
- •Применение. До начала терапии литием.
- •Концентрация в крови.
- •Применение лития.
- •Режим приема препарата.
- •Поддержание заданной концентрации.
- •Мониторинг длительной терапии.
- •Отмена лития.
- •Применение в период беременности.
- •Применение в пожилом возрасте.
- •Побочные эффекты.
- •Желудочно-кишечные побочные эффекты.
- •Почечные побочные эффекты.
- •Неврологические побочные эффекты.
- •Когнитивные и психофизиологические побочные эффекты.
- •Тиреоидные побочные эффекты.
- •Кардиотоксичность.
- •Кожные реакции.
- •Гематологические эффекты.
- •Увеличение массы тела.
- •Метаболизм кальция.
- •Диагностика и лечение интоксикации, вызванной повышением концентрации лития в плазме крови.
- •Острое отравление литием.
- •Причины интоксикации.
- •Лекарственные взаимодействия.
- •Применение противосудорожных препаратов в психиатрии.
- •Вальпроаты.
- •Фармакология.
- •Показания.
- •Применение.
- •Применение в период беременности.
- •Побочные и токсические эффекты.
- •Лекарственные взаимодействия.
- •Карбамазепин.
- •Фармакология.
- •Механизм действия.
- •Показания.
- •Применение.
- •Применение в период беременности.
- •Побочные эффекты и токсичность.
- •Передозировка.
- •Другие противосудорожные препараты. Ламотриджин
- •Габапентин.56
- •Топирамат.
- •Клоназепам
- •Тиагабин.57
- •Пищевые добавки.
- •Применение.
- •Побочные и токсические эффекты.
- •Лекарственные взаимодействия.
- •Применение при беременности.
- •Вальпроевая кислота.
- •Карбамазепин.
- •Другие противосудорожные препараты.
- •Другие препараты.
- •Глава 5. Бензодиазепины и другие анксиолитические препараты.
- •Бензодиазепины.
- •Химические свойства.
- •Фармакология.
- •Механизм действия.
- •Золпидем и залеплон.62
- •Буспирон.63
- •Показания к применению бензодиазепинов, золпидема, залеплона и буспирона.
- •Тревога.
- •Простые фобии.
- •Обсессивно-компульсивное расстройство.
- •Депрессия.
- •Бессонница.
- •Идиопатическая бессонница.
- •Алкогольная абстиненция.
- •Применение при маниях и психотических расстройствах.
- •Симптоматическое лечение ажитированного делирия.
- •Нейролептическая акатизия.
- •Применение. Начало терапии.
- •Риск развития зависимости и симптомы отмены.
- •Переход с алпразолама на клоназепам.
- •Злоупотребление.
- •Применение в пожилом возрасте.
- •Применение при беременности.
- •Побочные эффекты и токсичность.
- •Седация и нарушение выполнения психомоторных тестов.
- •Влияние на память.
- •Парадоксальные реакции.
- •Депрессия.
- •Передозировка.
- •Взаимодействие с алкоголем и другими лекарственными препаратами.
- •Литература. Фармакокинетика.
- •Механизм действия.
- •Показания.
- •Применение.
- •Токсичность.
- •Зависимость и злоупотребление.
- •Отмена препаратов.
- •Химическая структура.
- •Механизм действия.
- •Терапевтические показания.
- •Применение.
- •Применение в период беременности.
- •Применение у пожилых.
- •Побочные эффекты и токсичность.
- •Злоупотребление и отмена психостимуляторов.
- •Передозировка.
- •Механизм действия.
- •Фармакология.
- •Применение в психиатрии.
- •Применение.
- •Побочные эффекты и лекарственные взаимодействия.
- •Клонидин.
- •Фармакология.
- •Применение в психиатрии.
- •Применение.
- •Побочные эффекты и токсичность.
- •Дисульфирам.
- •Фармакология и механизм действия.
- •Дисульфирам-алкогольная реакция.
- •Применение.
- •Побочные эффекты и токсичность.
- •Лекарственные взаимодействия.
- •Донепезил.
- •Такрин.78
- •Литература. Психостимуляторы.
- •Верапамил.
- •Дисульфирам.
- •Донепезил.
- •Такрин.
- •Аддерал.
- •Предметный указатель.
Механизм действия.
Точные механизмы, через которые антидепрессанты оказывают свои терапевтические эффекты, остаются неизвестными, хотя накоплено большое количество фактов об их воздействии на нервную систему. Основным механизмом антидепрессивного эффекта считается взаимодействие препаратов с моноаминергическими нейромедиаторными системами головного мозга, особенно с серотонинергической и норадренергической. Норадреналин и серотонин выделяются нейронами, располагающимися, соответственно, в области голубого пятна и в ядре шва ствола мозга. Оба эти нейромедиатора взаимодействуют с рецепторами различных типов, регулируя процессы сна и бодрствования, внимания, процессы восприятия, а также настроение, аппетит и другие основные функции. Значительное число наблюдений подтвердило связь антидепрессивного эффекта с воздействием на моноаминергические нейроны. Резерпин, который вызывает истощение запаса моноаминергических нейромедиаторов в нейронах, включая норадреналин, серотонин и дофамин, использовался для создания классической модели депрессии на животных. Клиническое применение резерпина в ряде случаев вызывало развитие депрессии, неотличимой от большого депрессивного расстройства. У животных циклические антидепрессанты способны редуцировать поведенческие нарушения, вызванные резерпином и другими препаратами, такими как тетрабеназин, истощающими запасы моноаминов.
Норадреналин, серотонин и дофамин удаляются из синаптической щели, главным образом, посредством обратного захвата в пресинаптические нейроны. Данный механизм, прерывающий действие нейромедиатора, осуществляется при участии специфических норадреналиновых, серотониновых и дофаминовых транспортных белков обратного захвата. После захвата норадреналин, серотонин и дофамин либо снова возвращаются в везикулы для последующего выброса, либо разрушаются ферментом моноаминооксидазой. Циклические антидепрессанты и венлафаксин в высоких дозах блокируют обратный захват норадреналина и серотонина в различных соотношениях (рис. 3.1).
Рис 3.1. Флуоксетин ингибирует обратный захват серотонина в пресинаптические серотонинергические нейроны, блокируя транспортные белки (рецепторы) обратного захвата. Действие моноаминов в синапсе ограничено механизмом обратного захвата при участии специфических транспортных белков. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, такие как флуоксетин, блокируют именно переносчик серотонина; трициклические антидепрессанты и венлафаксин блокируют переносчики как норадреналина, так и серотонина. В результате увеличения количества нейромедиатора в синаптической щели запускаются медленные адаптационные механизмы, что коррелирует с развитием клинического улучшения.
СИОЗС в терапевтических дозах не влияют на обратный захват норадреналина. ИМАО могут усиливать действие биогенных аминов, блокируя их внутриклеточный метаболизм. Эти факты первоначально наводили на мысль, что антидепрессанты оказывают эффект, повышая норадренергическую или серотонинергическую нейропередачу, компенсируя, таким образом, ее предположительный дефицит. Однако по ряду причин эта простая теория неспособна в полной мере объяснить действие антидепрессантов. Наиболее важная из этих причин состоит в отсутствии убедительных доказательств того, что депрессия характеризуется состоянием недостаточности норадренергических или серотонинергических нейромедиаторов. Напротив, у многих депрессивных больных метаболизм норадреналина повышен. Более того, блокада обратного захвата нейромедиаторов под действием циклических антидепрессантов и СИОЗС и подавление активности моноаминооксидазы ИМАО развиваются быстро (в течение часов) после приема препаратов, но антидепрессивный эффект редко проявляется раньше 3 недель. В некоторых случаях может требоваться 6 недель и более.
По-видимому, блокада антидепрессантами обратного захвата моноаминов или моноаминооксидазы является лишь начальным этапом. Терапевтическое действие антидепрессантов является результатом адаптационных реакций, развивающихся внутри нейрона, более медленных по отношению к начальным биохимическим изменениям. В настоящее время ведутся исследования, изучающие медленные изменения в нейронах в процессе развития эффекта антидепрессантов. Например, было обнаружено, что двухнедельное применение циклических антидепрессантов или ИМАО у крыс вызывает снижение числа β1-адренорецепторов, что сопровождается снижением активации аденилатциклазы норадреналином. Многие антидепрессанты также снижают число α2-адренорецепторов и оказывают различные воздействия на 5-HT2-рецепторы. Изменение числа рецепторов, казалось бы, коррелирующее с длительным назначением антидепрессантов (что было установлено в основном на здоровом мозге крыс), не объясняет терапевтический механизм. Не существует убедительной теории, объясняющей, каким образом регуляция числа моноаминовых рецепторов могла бы влиять на расстройства настроения. Ведется активный поиск медленных изменений в нервной системе, которые могут более убедительно объяснить механизм действия антидепрессантов. Один из важных механизмов заключается в изменениях нейрональной генной экспрессии, вызываемой антидепрессантами.
Хотя прогресс в раскрытии механизма клинического действия антидепрессантов продвигается медленно, исследования рецепторов могут быть полезны для понимания их некоторых побочных эффектов. Например, было обнаружено, что влияние циклических антидепрессантов на мускариновые холинергические рецепторы, как правило, связано с развитием антихолинергических побочных эффектов (например, у амитриптилина, доксепина, имипрамина и дезипрамина). Сходным образом, доксепин и амитриптилин обладают высоким сродством к гистаминовым Н1-рецепторам, чем частично объясняется их выраженный седативный эффект (седация также является результатом блокады мускариновых рецепторов). Подобная информация очень полезна в фармацевтической индустрии при проведении скрининга соединений для возможного клинического использования.