14. Мультифакториальные болезни. Генетические болезни соматических клеток. Наследственные болезни с нетрадиционным типом наследования.

Мультифакториальные болезни - это полигенные болезни с наследственным предрасположением. Они являются результатом взаимодействия генетических и средовых факторов, причем и те, и другие - многочисленны. Последнее отличает этот класс болезней от моногенных болезней с наследственным предрасположением, для которых как генетическая, так и средовая компонента представлены однофакторно - индивидуальный ген и специфический средовый фактор.

Предполагается, что достаточно малое число главных генов может определять основной вклад в генетическую этиологию МФЗ. Совокупность всех других генов образует «генетический фон», который может изменять экспрессию главных генов. Важная роль в модификации всех генов полигенной системы принадлежит случайным (стохастическим) и средовым (систематическим) факторам.

Для объяснения природы болезней с наследственным предрасположением используется концепция подверженности, согласно которой подверженность имеет нормальное распределение в популяции и среди родственников первой степени родства. Кроме того, постулируется наличие «физиологического порога признака (болезни), вызываемого многими факторами», разделяющего индивидов на больных и здоровых (рис. 5-9). В рамках этой концепции разработан ряд моделей, которые позволяют оценить наследуемость как самой болезни, так и многообразных количественных признаков (биохимических, иммунологических, психофизиологических, соматических), имеющих патогенетическое значение для конкретной болезни.

Под наследуемостью признака нормального или патологического понимают долю общей изменчивости его в популяции, которая может быть отнесена за счет генетических различий. Рассчитываемый коэффициент наследуемости (Н) позволяет оценить вклад генотипических факторов в детерминацию различий между больными и здоровыми. Основным материалом, анализ которого позволяет провести данные расчеты, служат сведения о распределении болезни (признака) в популяции (эпидемиологическое исследование) в семьях и среди близнецовых пар, принадлежащих данной популяции. Следовательно, генетико-эпидемиологический подход является ведущим в оценке соотносительной роли генетических и средовых факторов в развитии МФЗ. В таблице 5-4 приведены коэффициенты наследуемости для некоторых болезней и признаков.

Генетико-эпидемиологический подход в изучении МФЗ в настоящее время успешно дополнен молекулярно-генетическими исследованиями. Это стало возможным благодаря развитию технологий картирования генов, построению подробной генетической карты хромосом человека, разработке экспериментальных моделей болезней человека у животных.

Генетические болезни соматических клеток

К этой группе болезней относятся злокачественные новообразования, некоторые аутоаллергические заболевания и врожденные пороки развития. Показано значение соматических мутаций в механизмах старения.

Злокачественные новообразования были первой группой болезней, при которых постулировались многостадийность и необходимость ряда мутационных событий для возникновения злокачественной клетки. Классическим примером может служить ретинобластома - злокачественное офтальмологическое заболевание, развивающееся у детей. Двусторонние случаи ретинобластомы часто прослеживаются в родословных как доминантный признак. Большинство же односторонних опухолей - это спорадические случаи. Заболевание обусловлено мутацией в гене ретинобластомы (13-я хромосома), который относится к группе генов - супрессоров опухолевого роста. Эти гены обладают рецессивным свойством, следовательно, для развития опухоли необходимо иметь мутации этого локуса в обеих гомологичных хромосомах. Таким образом, в данном случае, когда наследуется одна мутация, фенотипически она никак не проявляется в ретинальных клетках до появления мутации в гомологичной хромосоме. Вероятность возникновения соматической мутации того же локуса в одной из множества ретинальных клеток весьма высока - до 90%, поэтому ретинобластома развивается в обоих глазах.

Следовательно, становление наследственной формы болезни происходит в два этапа. На первом этапе мутация передается через половую клетку. На втором этапе клетка пополняется таким же изменением в гомологичной хромосоме в клетках сетчатки. Для возникновения спорадических случаев ретинобластомы необходимы также две мутации. Обе они должны возникнуть в соматических (ретинальных) клетках. Поскольку совпадение двух мутационных событий для одного и того же локуса - явление редкое, то маловероятно, что это случится в сетчатках обоих глаз. Вот почему спорадические случаи - это опухоли одного глаза.

Известна роль приобретенных в ходе индивидуального развития соматических мутаций в проявлении и клиническом полиморфизме унаследованных мутаций при ряде наследственных болезней и врожденных пороков развития. Подобная ситуация предполагает развитие патологии в два этапа: первично возникшая мутация в гаметических клетках предрасполагает к развитию болезни, но реализуется в болезнь при возникновении мутации в другом локусе. Недавно подобное явление было показано для аутосомнодоминантной поликистозной болезни почек (ген ее локализован в 16-й хромосоме).

Старение, как об этом свидетельствуют многочисленные исследования, сопряжено с накоплением мутаций в соматических клетках. В последнее время в связи с успешным изучением митохондриального генома выдвинута гипотеза о том, что спонтанное возникновение и накопление мутаций в митохондриях с последующим цитоплазматическим распределением мутантных генов приводит к появлению клеток с различными биоэнергетическими свойствами и является звеном механизмов старения и развития дегенеративных процессов у человека.

Болезни с нетрадиционным типом наследования

Как отмечалось выше, в последние годы обнаружен ряд новых закономерностей наследования признаков (нормальных и патологических), не соответствующих менделевским. К ним относятся: геномный импринтинг, экспансия триплетных повторов, митохондриальные болезни.

Совсем недавно у человека обнаружены однородительские дисомии. В норме ребенок наследует по каждой паре хромосом: одну хромосому от отца, другую - от матери. У индивидов с этим типом наследования число хромосом по всем парам нормальное, однако одна пара представлена хромосомами от одного и того же родителя. Если бы две копии генов, получаемых потомками от матери или от отца, функционировали в клетках одинаково, то никаких серьезных последствий в организме эти нарушения не вызывали бы. Однако оказалось, что некоторые хромосомы несут отдельные гены, экспрессия которых определяется полом передавшего их родителя. Это явление получило название феномена геномного импринтинга (от imprint - отпечаток).

Под геномным импринтингом понимают эпигенетический процесс, который дифференциально маркирует материнские и отцовские гомологичные хромосомы. В участках генома, подверженных импринтингу, экспрессируется (проявляется) только один из двух аллелей - отцовский или материнский, т.е. наблюдается моноаллельная экспрессия генов. Второй аллель, вследствие наличия на нем некоего отпечатка, импринтирован (выключен или подавлен) и не экспрессируется.

Такой способ регуляции генов свидетельствует о неэквивалентном вкладе родителей в геном потомков и приводит к разному фенотипическому проявлению мутаций у потомства, унаследованных от матери или отца.

У человека известно уже около 40 таких генов, и предполагается, что их число может достигать 200-500. Основную роль в процессе геномного импринтинга играет метилирование цитозиновых оснований ДНК с образованием 5-метилцитозина, способствующее выключению экспрессии генов с модифицированными нуклеотидами.

Так, известно, что в проксимальном участке хромосомы 15 имеются близко сцепленные, но противоположно импринтированные локусы, отвечающие за возникновение двух фенотипически разных синдромов - Прадера-Вилли и Энгельмана.

Синдром Прадера-Вилли развивается при делеции участка 15 хромосомы отца (нет участка, который экспрессируется на отцовской хромосоме) или однородительской дисомии 15 хромосомы материнского происхождения (в этом случае гены импринтированы - выключены или подавлены).

Синдром Энгельмана («счастливой куклы») развивается при делеции участка 15 хромосомы матери или при однородительской дисомии 15 хромосомы отцовского происхождения.

В начале 1990-х гг. у человека был обнаружен новый тип мутаций, который до сих пор не зарегистрирован ни у одного вида млекопитающих. Он получил название динамических мутаций или мутаций экспансии (см. выше).

Общие характеристики этого класса болезней следующие:

1. Болезни с экспансией тринуклеотидных повторов представляют собой нейродегенеративные заболевания с поздним проявлением.

2. Отмечается прямая корреляция между числом тринуклеотидных повторов и тяжестью клинической картины.

3. Для болезней экспансии характерна генетическая антиципация - возрастание тяжести заболевания в последующих поколениях, что связано с тенденцией к возрастанию числа повторов у потомков.

Первое заболевание, при исследовании которого в 1991 г. был открыт феномен экспансии - синдром фрагильной (ломкой) Х-хромосомы, или синдром Мартин-Белл. Проявления синдрома Мартин-Белл: умственная отсталость, аутизм, макроорхидизм (у взрослых), удлиненное лицо, прогнатия - выступающий подбородок, оттопыренные уши, пронзительная смешная речь, аномалии соединительной ткани, нарушение поведения.

Утверждение, что весь генетический материал человека находится в составе хромосом, не совсем верно, поскольку есть одно исключение - митохондриальный геном. Митохондриальная ДНК (мтДНК) представляет собой небольшую кольцевидную молекулу, в отличие от ДНК ядерного генома она не связана с белками, имеет очень высокую «плотность генов» ввиду отсутствия интронов, содержит 13 генов, кодирующих белки, 22 гена транспортных РНК (тРНК) и 2 гена рибосомальных РНК. Существуют примеры митохондриальных болезней, которые являются следствием мутации мт-генов. Эти болезни передаются только по материнской линии.

Наследование признаков, передаваемых через ДНК митохондрий, и связь мутаций мтДНК с болезнями человека были впервые показаны в 1988 г. С тех пор обнаружено большое число мутаций мтДНК, лежащих в основе целого ряда нейродегенеративных заболеваний, некоторых МФЗ, митохондриальных миопатий.

Примеры таких заболеваний: наследственная нейроофтальмия Лебера (характеризуется билатеральной потерей зрения); летальная инфантильная дыхательная недостаточность и др.