11.3. Патогенез кахексии

Кахексия считается распространенным осложнением многих хронических заболеваний (см. табл. 11.1), и многие исследователи связывают с ней плохой прогноз (кахексия нередко становится причиной смерти, особенно у больных со злокачественными опухолями). Атрофия скелетных мышц — опознавательный знак кахексии. Но так как атрофия мышц может иметь разнообразную этиоло­гию, важно обозначить критерии различия.

Атрофия мышц зачастую наблюдается у больных, длительное время находя­щихся на постельном режиме, малоподвижных больных. Но, в отличие от ка­хексии, синтез белка при этом в организме снижен, а масса жировой клетчатки увеличивается. Состояние кахексии характеризуется гиперкатаболизмом и ги­перметаболизмом, при которых общий расход энергии достаточно высок, чего не отмечается у малоподвижных больных.

Кахексическую атрофию мышц следует отличать от саркопении (возрастная атрофия и утрата мышечных волокон). При саркопении наблюдается снижение синтеза белка, а при кахексии — повышение его синтеза. При саркопении уро-вень так называемого разобщающего белка (uncoupling protein — считается, что он может играть важную роль в защите миоцитов от повреждения активными формами кислорода) повышен, а при кахексии — снижен.

Почему возникает атрофия скелетных мышц? Важнейшую роль в механизме атрофии играет остро-фазовый ответ на то или иное повреждение ткани. В пече­ни активируется синтез остро-фазовых белков (опсонины, ингибиторы протеаз, белки системы комплемента, фибриноген и др.). Данный процесс энергоемок, требует большого количества аминокислот. Скелетные мышцы являются мощ­ным депо белка, при этом дефицит «строительного материала» организм вос­полняет именно за счет мышц, что приводит к их атрофии.

Некоторые гены, ответственные за атрофию мышц, активируются при кахек­сии. Таковым является субсемейство FoxO транскрипционных факторов Fox, иг­рающих роль в большом количестве физиологических процессов, которые, в том числе, способны запускать аутофагию в миоцитах скелетных мышц. Fox0₃ независимо контролирует две основные протеолитические системы, включаю­щиеся при кахексии: убиквитин-протеосомную и аутофаго-лизосомальную. Ли­гандом, активирующим данные транскрипционные факторы, является миоста- тин, вещество семейства ростовых факторов, подавляющее мышечный рост за счет ингибирования пролиферации миобластов. В случае кахексии, вызываемой злокачественными опухолями, основную роль играет другой транскрипционный фактор NF-kB, ингибирование которого подавляет развитие кахексии на экспе­риментальных моделях.

Еще одним транскрипционным фактором является белок MyoD, путем свя­зывания с промотором гена тяжелой цепи миозина обуславливающий экспрес­сию этого гена.

Как же «происходит» атрофия мышц? Основной механизм протеолиза мио- фибрилл — это убиквитин-протеосомный механизм. Белки «на снос» метятся белком убиквитином путем ковалентного связывания и далее транспортируются к бочкообразной молекуле 265-протеосоме, которая и осуществляет протеолиз. Механизм протеолиза избирателен: селекция белков происходит на уровне свя­зывания с убиквитином и транспортными белками. В норме этот механизм ак­тивируется глюкокортикоидами и тиреоидным гормоном и ингибируется инсу­лином.

Остро-фазовая реакция организма опосредована во многом цитокинами, ко­торые вырабатываются клетками, ответственными за реализацию воспалитель­ного ответа, а также клетками злокачественных опухолей. Провоспалительные цитокины вызывают как периферические эффекты (в том числе атрофию мышц), так и центральные, характерные для кахексии. Далее попытаемся рас­смотреть действие некоторых цитокинов и их роль в развитии кахексии.

Основными провоспалительными цитокинами, упоминаемыми в литературе в связи с развитием кахексии, являются фактор некроза опухолей TNF-a и ин­терлейкины IL-1 и IL-6. Данные цитокины оказывают схожее действие на орга­низм, поэтому их действие можно рассмотреть на примере TNF-a. Фактор не­кроза опухолей TNF-a, продуцируемый моноцитами крови и тканевыми макро­фагами, проникает через гематоэнцефалический барьер и воздействует на вентромедиальные ядра гипоталамуса, подавляя аппетит. Блокируя фермент ли- попротеинлипазу, TNF-a препятствует усвоению жирных кислот; цитокин также увеличивает экспрессию гена лептина. Иными словами, TNF-a обладает анорек- сигенным действием. Данный цитокин стимулирует также экспрессию гена убиквитина (повышает уровень синтеза мРНК), а значит, в некоторой степениможет активировать протеолиз миофибрилл; этот же цитокин ингибирует экс­прессию гена тяжелых цепей миозина.

Интерлейкин 1 (IL-1) синтезируется лимфоцитами и макрофагами, а также астроцитами и клетками микроглии и, как фактор некроза опухолей, обладает центральным анорексигенным действием, так как подавляет экспрессию нейро­пептида Y. IL-1 способен запускать протеолиз в миоцитах, по-видимому, по ме­ханизму, схожему с TNF-a. Провоспалительные цитокины стимулируют выделе­ние надпочечниками кортизола и катехоламинов, обладающих катаболическим действием. Воздействуя на центральную нервную систему, данные цитокины опосредуют такие проявления кахексии, как апатия, тревога, когнитивный де­фицит. Провоспалительные цитокины могут оказывать значимое влияние на функционирование желудочно-кишечного тракта, ухудшая кровоснабжение ор­ганов желудочно-кишечного тракта, снижая их моторику, влияя на пролифера­цию и обменные процессы в клетках.

Организм, как система, способная к саморегуляции, уравновешивает высво­бождение провоспалительных агентов выработкой противовоспалительных ве­ществ. В данном случае имеет смысл упомянуть о противовоспалительных цито- кинах, таких как интерлейкины IL-4, IL-10, IL-13, IL-15, которые подавляют прогрессирование кахексии. IL-15, например, не только обладает анаболическим действием, но и способен блокировать протеолиз в скелетных мышцах.

По-видимому, существует связь между возникновением системного воспали­тельного ответа и снижением анаболической активности гормонов. Так, рези­стентность к инсулину, наблюдающаяся у большего числа больных с кахексией, возникает вследствие повышения выработки некоторых провоспалительных ци- токинов. Было показано, что в миоцитах TNF-a угнетает фосфорилирование субстрата инсулинового рецептора, а значит, передача сигнала с рецептора ухуд­шается. Похожее влияние на чувствительность к инсулину оказывает и IL-6. Чувствительность к соматотропину, гормону с преимущественно анаболическим эффектом, у пациентов с кахексией также изменена. Действие соматотропина опосредуется соматомединами и инсулиноподобным фактором роста (IGF-1), синтезирующимся преимущественно в печени. При кахексии синтез IGF-1 угне­тается, в результате чего развивается резистентность к соматотропину.

Разнообразные гормоны могут выступать в качестве медиаторов кахексии. Глюкокортикоиды снижают захват глюкозы и аминокислот клетками; ингиби­руют синтез белков, активируют глюконеогенез, активируют синтез компонен­тов убиквитин-протеосомной системы миоцитов. Тестостерон, напротив, пре­пятствует развитию кахексии. Этот гормон стимулирует пролиферацию миобла- стов, активирует синтез миофибрилл и способствует репарации поврежденных миоцитов; он также препятствует высвобождению макрофагами провоспали­тельных цитокинов и повышает выработку противовоспалительных цитокинов.

Недостаток микро- и макронутриентов (то есть истощение) может усугуб­лять состояние кахексии. Было выяснено, что некоторые аминокислоты (лей­цин, валин) обладают анаболическим действием и даже способны ингибировать протеолиз.

Как уже говорилось, истощение может сопровождать кахексию, а значит, не­которые проявления кахексии будут усугубляться.

Лечение. Лечение направлено на устранение причины или коррекцию основного заболевания, приведшего к истощению или кахексии. Современная система лечения предполагает применение энтерального и параэнтерального ис­кусственного питания, основанных на сбалансированности смесей нутриентовпо белкам, жирам, углеводам и витаминам. При этом в состав смесей включают­ся липиды (преимущественно в виде высококалорийных жировых эмульсий), углеводы (как источники свободной энергии) и аминокислоты (в виде условно незаменимых аргинина и глютамина). По показаниям применяют анаболиче­ские гормоны, переливание крови, ее компонентов и плазмозаменяющие раство­ры. Энтеральное питание является приоритетным. Оно осуществляется с приме­нением назогастроинтестенального зонда и проводится с целью поддержания ес­тественных процессов всасывания нутриентов из просвета кишечника, восстановления иммунной и барьерной функций эпителия кишечной стенки. При недостаточной эффективности энтерального питания дополнительно при­меняют параэнтеральное. В состав смесей для параэнтерального питания необ­ходимо вводить концентрированные растворы глюкозы, энергетический поли- ионный раствор, витамины, незаменимые аминокислоты и антиоксиданты. При проведении искусственного лечебного питания необходимо учитывать потреб­ность больных в свободной энергии, которая рассчитывается с учетом энерго­затрат с применением непрямой калориметрии или по формуле Харриса и Бене­дикта. Неадекватное внутривенное вливание раствора глюкозы может привести к целому ряду осложнений, таких как жировая дистрофия печени, нарушение кислотно-основного состояния, глюкозурии. Энергетический эквивалент дозы глюкозы должен составлять 4 ккал/г массы тела, со скоростью вливания ее 4—5 мг/кг/мин. Альтернативой глюкозе могут служить липиды в виде жировых эмульсий с энергетическим эквивалентом дозы 9 ккал/г массы тела в сутки. В ряде случаев расстройства пищевого поведения требуется лечение у психиатра.

Таким образом, понятия истощения и кахексии ни в коей степени нельзя счи­тать синонимами. Процессы, включающиеся при истощении, направлены на мак­симально адекватное поддержание жизнедеятельности организма в условиях стресса. Можно сказать, что механизм истощения — это адаптационный меха­низм, нацеленный на сохранение гомеостаза.

Кахексия же — состояние, возника­ющее в изначально больном организме, является следствием заболевания. Про­цессы, составляющие суть кахексии, в той или иной мере запускаются при нали­чии любого воспалительного процесса. Поэтому, с клинической точки зрения, важно различать «уже-кахексию» от «еще-не-кахексии», чтобы уметь не только правильно ее диагностировать, но и прогнозировать развитие заболевания.

От понимания патогенеза кахексии и истощения будет зависеть, в том числе, и назначаемый курс лечения. Можно сказать, что для терапии истощения нужно обнаружить и далее устранить его причину. Причиной кахексии является некое хроническое заболевание, устранить которое не всегда возможно. По-видимому, можно воздействовать на различные звенья развития кахексии, регулируя, напри­мер, цитокиновые или гормональные взаимоотношения. Но, так как биохимиче­ский баланс организма очень хрупкий, врачи не могут со стопроцентной вероят­ностью предсказать ход развития заболевания в каждом конкретном случае. По­этому на сегодняшний день схемы терапии кахексии только разрабатываются.