11.2. Патогенез истощения
В развитии полного голодания принято выделять три периода.
В первом, нагольном периоде, который длится 5—7 дней, отмечается повышение основного обмена с увеличением энергетических затрат, а также наибольшая потеря веса за сутки. Основные жизненные процессы поддерживаются за счет депо углеводов в печени и мышцах. Этот период характеризуется: снижением уровня глюкозы в крови, уменьшением выработки инсулина и повышением уровня глюкагона, который в свою очередь способствует процессу гликогено- лиза в печени. При снижении запасов гликогена, а также концентрации глюкозы и других нутриентов, секреция инсулина падает до базального уровня и происходит возбуждение пищевого центра на уровне латеральных ядер гипоталамуса — центра голода. Активность этого центра возрастает под действием нейропептида Y. Снижение массы жира приводит к снижению выделения гормона лептина, усиливается чувство голода, который, в свою очередь, активирует симпатический отдел автономной нервной системы. В результате растет секреция гормонов-антагонистов инсулина. Возникает изменение соотношения секреции инсулина и гормонов с преимущественно катаболическим действием, что стимулирует гликогенолиз, липолиз, протеолиз и глюконеогенез при угнетении глико- генообразования, синтеза жиров и белков. В процессе голодного стресса, в период экстренной адаптации, наибольшее влияние оказывают гормоны: адренокор- тикотропный, вазопрессин, глюкокортикоиды, катехоламины.
Адренокортикотропный гормон вызывает усиление липолиза, увеличивает синтез соматотропного гормона и одновременно тормозит синтез мочевины печенью. Действие соматотропного гормона направлено на усиление использования аминокислот в качестве энергетического субстрата, а также усиление процессов катаболизма жиров и подавление синтеза инсулина. Наряду с этими процессами под действием глюкокортикоидов усиливаются процессы глюконеогенеза из аминокислот, которые транспортируются из мышц в печень. На фоне этих процессов синтез белка в соединительной ткани, коже, жировой ткани, лимфоидных органах тормозится. Вазопрессин на начальных этапах голодания усиливает липолиз и захват жирных кислот печенью, но тормозит синтез кетоновых тел.
Таким образом, первый период голодания характеризуется усилением процессов глюконеогенеза из депо жировой, а также соединительной ткани и скелетных мышц (табл. 11.3).
При длительном полном голодании только нейроны головного и спинного мозга используют глюкозу как энергетический субстрат. Клетки всех других тканей и органов для биологического окисления утилизируют свободные жирные кислоты и кетоновые тела (бета-гидроксимасляная и ацетоуксусная кислоты).
Снижение процесса дезаминирования и переаминирования, начало усвоения мозгом кетоновых тел в качестве энергетического субстрата являются показателями начала второго периода (фазы стабильной долговременной адаптации по А. Ш. Зайчику и JI. П. Чурилову).
Таблица
11.3
Стадии
приспособительных изменений обмена
веществ в органах и тканях при
голодании |
Сроки от начала полного голодания (час) |
|
2-72 |
Более 72 |
|
Головной мозг |
Биологическое окисление только глюкозы как источника свободной энергии |
Биологическое окисление не только глюкозы, но и кетоновых тел |
Печень |
Потребление гепатоцитами аминокислот, глицерина, свободных жирных кислот. Глюконеогенез, кетогенез, гли- когенолиз. Высвобождение клетками печени глюкозы и кетоновых тел |
Интенсивные глюконеогенез и кетогенез при почти полном прекращении гликогенолиза |
Адипоциты жировой ткани |
Липолиз, то есть распад триглицеридов до глицерина и свободных жирных кислот |
Липолиз |
Скелетные мышцы |
Биологическое окисление свободных жирных кислот и кетоновых тел. Проте- олиз в миоцитах и высвобождение ими аминокислот |
Окисление свободных жирных кислот. Протеолиз и высвобождение аминокислотной смеси |
При полном голодании, длящемся более 72 ч, падает выделение азота с мочой. Это свидетельствует о падении утилизации белка как источника свободной энергии. Таким образом, начало этого периода характеризуется снижением потребления аминокислот в процессе глюконеогенеза и нарастанием синтеза кетоновых тел. Нарастание кетоацидоза идет, в основном, за счет окисления липидов на фоне угнетения основных ферментов цикла Кребса. В большинстве органов развиваются патологические изменения, возникает нарушение водно-солевого равновесия (потеря калия, фосфатов, кальция). В плазме крови увеличивается концентрация холестерина, особенно липопротеидов очень низкой плотности, связанных с нарушением метаболизма печени. Это может обусловить развитие артериальной гипертензии. Интенсивность обмена веществ в целом снижена, происходит торможение окислительных процессов в митохондриях, развивается гипоэнергетическое состояние.
При продолжении голодания нарастает атрофия органов (в наименьшей степени снижается масса сердечной мышцы и мозга). Прогрессируют процессы торможения в нервной системе, со стороны сердечно-сосудистой системы возможны развития аритмий. Отмечается анемия, гипопротеинемия (в первую очередь сокращается фракция альбуминов).
Третий период (терминальный период декомпенсации) наблюдается при потере 40— 50 % массы тела при полном использовании запасов жира. Этот период характеризуется распадом белков внутренних органов, распадом нуклеиновых кислот клеточных ядер, приводящих к усилению выделения с мочой азота мочевины, аминокислот, калия, фосфора. Постепенно нарастает угнетение центральной нервной системы, развивается коматозное состояние и гибель организма.
Таким образом, физиологическую адаптацию к экзогенному голоданию характеризует известная стадийность изменений обмена веществ со сменой основных источников свободной энергии, высвобождаемой при биологическом окислении и улавливаемой клеткой в виде макроэргов.
Поскольку голодание является непосредственной угрозой для жизни, различные системы организма пытаются защитить его от этой опасности. В связи с этим усиление чувства голода является стимулом для активизации поиска пищи (рис. 11.1).
Содержание инсулина, ключевого гормона гомеостаза, снижается в крови при голодании вследствие гипогликемии (повышается при возобновлении питания) и является основным фактором, обуславливающим переключение метаболизма с углеводного субстрата на жировой. Такое изменение обмена веществ обеспечивается разнообразными биохимическими процессами в жировой ткани, мышцах и печени. Инсулин влияет на аппетит, расходование энергии и нейроэндокринный статус организма. Проникая через гематоэнцефали- ческий барьер, инсулин подавляет экспрессию нейропептида Y, который синтезируется в гипоталамусе и является основным активатором аппетита. Таким образом, при пониженном уровне инсулина в крови синтезируется нейропептид Y, вследствие чего повышается аппетит и корректируется энергетический баланс.
Грелин — гормон, синтезируемый в основном клетками желудка. Основным эффектом действия этого гормона является стимуляция вы
работки соматотро- пина. Грелин обладает и центральным действием, в результате чего усиливается чувство голода. Установлено, что грелин способен блокировать действие лепти- на. Лептин — гормон цитокинового типа, секретируемый, главным образом, адипоцитами.
В норме он снижает аппетит, воздействуя на гипоталамус и подавляя экспрессию нейропептида Y. При голодании уровень лептина быстро снижается, что ведет к уменьшению энергозатрат, усилению чувства голода. Было выяснено, что лептин уменьшает секрецию инсулина и может вызывать резистентность к нему. Лептин подавляет влияние инсулина на жировую клетчатку по принципу обратной связи, то есть выступает в качестве антагониста инсулина. Еще одним эффектом лептина является его воздействие на гипоталамо-гипофизарно-надпо- чечниковую систему. Лептин блокирует активацию данной системы (во время голодания этот блок исчезает) за счет снижения его содержания в крови и повышает секрецию глюкокортикоидных гормонов, в частности кортизола у человека. Глюкокортикоиды активируют глюконеогенез в печени, что необходимо для обеспечения глюкозой головного мозга в условиях ее ограниченного поступления в организм. В терминальной стадии голодания повышение концентрации кортизола может означать активацию протеолиза в мышцах для переработки аминокислот в глюкозу.
В ряде исследований показано, что снижение содержания лептина в крови при голодании сопровождается также снижением содержания тироксина. Поскольку тироксин является основным регулятором скорости основного обмена, а точнее, активатором катаболизма и стимулятором деления клеток, то снижение его концентрации в крови при голодании благоприятно для организма. На более поздних стадиях голодания могут проявляться отрицательные последствия гипотиреоза. Известно, что in vitro лептин индуцирует пролиферацию и блокирует апоптоз наивных Т-лимфоцитов и Т-клеток памяти, активирует продукцию ци- токинов макрофагами, способствует заживлению ран, ангиогенезу. Таким образом, лептин играет роль иммуномодулятора, и при недостатке его в крови человек становится более восприимчивым к инфекциям. Из вышесказанного следует, что лептин играет определенную роль в изменении процессов метаболизма при голодании.
Внешними проявлениями истощения, помимо исхудания, являются слабость и значительная утомляемость при обычной работе, ухудшение когнитивных функций. Гипотермия нарастает по мере увеличения степени истощения. Вышеперечисленные симптомы являются прямым следствием гипотиреоза.
Еще одним проявлением гипотиреоза у истощенных является брадикардия, доходящая в тяжелых случаях до 30 ударов в минуту, и понижение артериального давления. Данные клинические проявления обусловлены также синтезом аномального реверсивного трийодтиронина из-за отсутствия фермента дейодиназы, вследствие подавления ее стрессовыми гормонами.
Постоянным симптомом у истощенных людей является полиурия, при этом суточное количество выделяемой мочи достигает 3—6 литров. Характерно также учащение мочеиспускания, а у части больных появляется ночное недержание мочи. Нарушения мочевыделения не связаны, однако, со структурными изменениями в почках. Эти изменения объясняются атрофией коркового вещества надпочечников и связанным с ней гипоальдостеронизмом и, соответственно, нарушением реабсорбции воды в дистальных канальцах.
По мере прогрессирования истощения возникают так называемые голодные поносы. Одним из факторов появления жидкого стула при голодании является недостаток витамина РР (никотиновой кислоты). Считается, что механизм пел-ларгической диареи связан с низкой активностью некоторых ферментов, по отношению к которым витамин РР выступает в качестве кофактора.
Другим фактором развития поносов является внешнесекреторная недостаточность поджелудочной железы, связанная с атрофией ее экзокринного аппарата. Кроме того, возможно повреждение, самопереваривание и атрофия желез, ворсинок кишечного эпителия.
Фактором развития диареи может служить и недостаток жирных кислот в просвете толстой кишки. Функция толстой кишки, заключающаяся, в том числе и во всасывании натрия и воды, зависит от наличия в просвете определенных жирных кислот. Их наличие обусловлено ферментацией клетчатки кишечными бактериями. При отсутствии этих жирных кислот (в том числе п-бутирата) нарушается всасывание и усиливается секреция натрия, вслед за которым в просвет кишки поступает вода.
Голодные поносы развиваются только при тяжелом истощении и в его финале примерно за две недели до смерти. В эти же сроки появляются отеки. Поскольку онкотическое давление плазмы крови понижается, жидкость по градиенту давления выходит из сосудистого русла и накапливается в тканях, серозных полостях и в просвете кишечника.
Высокий уровень инфекционной заболеваемости у истощенных людей, наряду с белковой и энергетической недостаточностью питания, связан и с ги- повитаминозами, ведущими к нарушению иммунитета. Так, недостаток в рационе витамина А сопровождается снижением фагоцитарной активности полиморфноядерных лейкоцитов и выработки плазматическими клетками антител. Их выработка страдает также при дефиците витамина В1. На фоне изменений метаболизма у голодающих уменьшается подвижность фагоцитов, Т- и В-лимфоцитов, данный эффект развивается и при дефиците витамина Е.
Таким образом, истощенные люди чаще болеют инфекционными заболеваниями, в первую очередь пневмонией, а также подвержены возникновению туберкулеза.