НАСЛЕДСТВЕННЫЕ АНОМАЛИИ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ

БОЛЕЗНИ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ

Структура болезней обмена веществ:

1. Нарушения обмена аминокислот

2. Нарушения обмена углеводов

3. Нарушения обмена пуринов и пиримидинов

4. Другие дефекты обмена ферментов и белков

5. Дефекты в метаболизме эритроцитов и других форменных элементов крови

6. Нарушения обмена липидов

7. Нарушения пигментного обмена

8. Нарушения обмена витаминов

9. Первичные нарушения транспорта в канальцах почек

10. Генетические дефекты, приводящие к синдрому мальабсорбции

11. Нарушения минерального обмена

12. Заболевания с неясным характером биохимических нарушений (ахондроплазия, синдром Марфана и т.д.).

Первые симптомы данных заболеваний проявляются через недели от рождения, а характер и место поражения внутренних органов неспецифичен. При этом при многих из названных заболеваний происходит:

• вовлечение в процесс ЦНС, развитие судорожного синдрома

• жировая и белковая дистрофия печени

• нарушения сердечно-сосудистой деятельности

• нарушения формирования скелета и наличие костных деформаций

• нарушения слуха и зрения.

Согласно рекомендациям ВОЗ в нашей республике разработаны и проводятся методики обследования больших детских популяций. Важнейшая роль отводится возможностям и методам антенатальной диагностики нарушений обмена веществ, а именно:

- определение полового хроматина

- установление кариотипа

- определение пола и группы крови

- определения содержания стероидов, аминокислот. Ферментов

- выращивание культуры тканей для цитогенетического. Биохимического и гис тохимического исследования.

Данное исследование проводится среди женщин, имеющих детей с врожденными заболеваниями и среди беременных старше 36-40 лет.

Среди всех новорожденных, а также среди детей из спец. Учреждений и с отставанием в психомоторном развитии с нарушением зрения, слуха и речи проводятся скрининг исследования на основании разработанных программ. Под термином скринирующие программы подразумевается массовое обследование всех указанных выше контингентов детей ,например для обнаружения ФКУ. Для чего созданы особые диагностические тест-программы.

Задачи скрининговых программ:

• выделение из популяции детей с наследственными нарушениями обмена веществ

• диагностика болезней обмена веществ, раннее выявление и лечение которое может способствовать благоприятному течению заболевания

• изучение распространенность основных аномалий обмена

• определение частоты данного метаболического дефекта в популяции

• изучение особенностей биохимических и клинических вариантов патологии в периоде новорожденности и в других возрастных группах

• выявление гетерозиготного носительства мутантного гена

При этом к скрининговым программам предъявляются определенные требования:

- применимость методов для массовых исследований

- техническая надежность

- достаточная чувствительность

- специфичность используемых методик с минимальным количеством ложнопо ложительных и ложноотрицательных результатов

- простота взятия исследуемого материала

- достаточная быстрота диагностической процедуры

- возможность выявления патологии в латентной стадии

Принцип микробиологического метода определения активности ферментов в каплях крови, высушенной на фильтровальной бумаге (специальные ауксотрофные мутанты микробов растут на среде лищь в том случае, если под действием ферментов крови в среде образуется необходимый для роста микробов компонент).

Существует 2 этапа скрининг программ:

1. Используются экономичные полукачественные методы.

2. Используются современные аналитические методы.

Принципы работы медико-генетических консультаций

• активное выявление детей с наследственной патологией в т.ч. и антенатальная диагностика (по скрининг-программе)

• консультативная помощь, при необходимости диагностики и лечение наследственной патологии

• медико-генетическое прогнозирование и консультирование

• диспансерное наблюдение за больными и их семьями

• учет и регистрация случаев наследственной патологии

• повышение квалификации

• медицинских работников и распространение медицинских знаний среди мед работников.

Показаниями для медико-генетического консультирования являются:

• хронические болезни детского возраста неясной этиологии,

• недифференцированная умственная отсталость,

• отставание в физическом развитии,

• хронические болезни близнецов,

• врожденные аномалии костной системы,

• упорнотекущий и неподдающийся обычному лечения рахит,

• кожно-аллергические заболевания, особенно в сочетании с выраженной семейной отягощенностью или в сочетании с психоневрологическими расстройствами,

• моча необычного цвета и запаха,

• непереносимость отдельных продуктов питания,

• дети с глухотой наследственного характера,

• дети с поражением органа зрения, сочетающимся с задержкой психо-моторного развития.

ПАТОЛОГИЯ ОБМЕНА УГЛЕВОДОВ

Галактоземия - наследственное заболевание, при котором нарушен процесс ферментативного превращения галактозы в глюкозу. Тип наследования- аутосомно-рецессивный. Частота 1 на 70000. Заболевание обусловлено недостаточностью или отсутствием фермента галактозокиназы и галактозо-1-фосфатуридилтрансферазы. При этом в крови и тканях накапливаются токсические продукты. Возникает истинный дефицит глюкозы. Гипогликемия поддерживается также раздражающим действием галактозы на инсулярный аппарат поджелудочной железы и подавляющим влиянием на гликогенолиз. От токсического действия галактозо-1-фосфат галактита повреждаются клетки ЦНС, печени, почек, эритроциты, развивается катаракта.

Клиническая картина характеризуется:

• желудочно-кишечными расстройствами (анорексия, рвота, вздутие живота, диспепсия)

• проявления недостаточности печени (персистирующая желтуха, гепатомегалия, цирроз печени, кровоточивость)

• спленомегалия,

• неврологическая симптоматика (вялость, адинамия или возбуждение, беспокойство, судороги, отек головного мозга)

• поражение почек (протеинурия, гиперацидурия, метилурия)

• катаракта (с 3 недель жизни)

• задержка психомоторного и физического развития.

Важнейшими лабораторными данными при этом заболевании являются:

• биохимический анализ крови (гипогликемия, галактоземия более 0,2 г/л)

• анализ мочи (галактозурия более 0,25 г/л. Протеинурия, гипераминоацидурия, метилурия)

• повышение содержания ГА-1-Ф в эритроцитарной массе (до 400 мг/мл вместо 1-14 мкг/л)

• сниженная в 10 раз активность галактозотрансферазы в эритроцитах и биопсированной ткани (норма 4,3-5,8 ЕД на 1 г гемоглобина ).

Для постановки диагноза необходимо проведение генеалогического анализа (кровное родство родителей), ряд клинических данных (опорный признак- желудочно-кишечные расстройства, стойкая желтуха и гепатоспленомегалия). При этом проводят пробу с нагрузкой галактозой (патологическая гликемическая кривая), выявляют положительный микробиологический тест Гатри - 31 % штаммов прекращают свой рост, если в среду вводится материал содержащий галактозу.

Ведущим в лечении является диетотерапия до 3 лет (полная или частичная замена женского молока на соевое или миндальное смесь «Просоял»). Используют белковые гидролизаты без галактозы, раннее на 1 мес введение прикорма. Применение ортовой кислоты, прогестерона и тестостерона способствуют созреванию необходимого фермента.

Фруктоземия представляет наследственное заболевание связанное с нарушением обмена фруктозы. Тип наследования- аутосомно-рецессивный, частота встречаемости 1 на 20000, при этом резко снижена (на 24 % по сравнению со здоровыми) или отсутствует активность фруктозо-1,6-дифосфатальдолазы. При этом происходит накопление фруктозо-1-фосфата, который накапливается в тканях и оказывает токсическое действие. Ведущими клиническими признаками являются желудочно-кишечные расстройства, гепатомегалия со стойкой желтухой, вялость, тремор. Судороги, кома и задержка физического развития. Для диагностики важен анамнез, клинические проявления, лабораторные данные, полученные по результатам исследования глюкозы и фруктозы до и после нагрузки. Выявляют положительную реакцию Селиванова (моча + резорцин), при нагрузке фруктозой (0,2-0,5г/кг в/венно) наблюдается снижение глюкозы, фосфатов и стандартных бикарбонатов в крови), проводится определение энзимной активности путем биопсии печени и слизистой кишечника.

Лечение заключается в исключении продуктов питания, содержащих фруктозу, проводится посиндромная терапия. Диетотерапия соблюдается в течение 3 лет.

Гликогенозы - группа заболеваний для которых свойственно накопление гликогена в органах и тканях. По клиническим признакам выделяют формы:

1. печеночную (проявляется на 1 году)

• приступы гликемии с временной потерей сознания

• клонические судороги в конечностях

• характерный внешний вид маленький рост. Большой живот. Непропорциональные конечности. «кукольное лицо»

• гепатомегалия, сопровождающаяся ацидозом

Для диагностики важны ОАК нормохромная анемия, тромбоцитопения, а также увеличение липидов в плазме крови. Биопсия печени выявляет ильное разрастание коллагеновой соединительной ткани, богатой фибробластами, а также большое содержание гликогена и липидов в печеночных клетках.

2. Мышечная форма проявляется с 7-10 лет. Сопровождается малоподвижностью, болями в мышцах, сердцебиением, одышкой при нагрузке, а также гипотонией и мышечной атрофией. Для диагностики важны биохимический анализ крови(увеличение креатинфосфокиназа, АСТ и АЛТ), гистологическое исследование (некрозы, вакуолизация мышечных волокон).

3. Генерализованная форма гликогенозов характеризуется накоплением во всех органах гликогена в результате дефицита кислой альфаглюкозидазы.

Наиболее важны следующие типы гликогенозов:

• 1 тип - болезнь Гирке, связанная с нарушением обмена гликогена в печени (отсутствует глюкозо-6- фосфатаза)

• 2 тип - болезнь Помпе, обусловленная отсутствием или снижением активности альфа-глюкозидазы или гаммаамилазы, что приводит к поражению сердечно-сосудистой системы, печени мышц

• 3 тип - болезнь Кори, обусловленная снижением активности амило-1,6-глюкозидазы. При этом выделяют подтипы А, В, Д.

ПАТОЛОГИЯ ОБМЕНА ЛИПИДОВ

Липоидозы представляют большую группу наследственных аномалий липидного обмена, сопровождающихся липидемией (плазматические липоидозы) или накоплением метаболитов внутри клеток (внутриклеточные липоидозы).

Болезнь Гоше и болезнь Нимана - Пика являются «болезнями накопления» липидов с частотой распространения 1 на 10000 населения.

Болезнь Гоше характеризуется накоплением глюкоцереброзидов в клетках нервной и ретикулоэндотелиальной систем. В основе ее лежит снижение активности глюкоцереброзидазы. Данное заболевание может проявиться в любом возрасте . При этом выделяют в зависимости от быстроты развития изменений хронический, ювенильный, детский тип. Болезнь Нимано-Пика характеризуется наследственным нарушением обмена сфингофосфолипидов из-за снижения активности сфингомиелиназы, при которой происходит накопление сфингофосфолипидов в ЦНС и ретикулоэндотелиальной системе. Она встречается только в раннем детском возрасте.

Наследование данных заболеваний идет по аутосомно-рецессивному пути, значимую роль в развитии данной патологии играют кровнородственные браки.

Ведущими диагностическими признаками болезни Гоше является- гепатоспленомегалия, развитие геморрагического синдрома с последующей анемией, отставание в физическом развитии, явления остеопороза, общая дистрофия, не всегда присутствует неврологическая симптоматика в виде судорог, тризма, гипертонуса мышц (выраженная при инфантильном типе), своеобразная коричневая окраска кистей и лица, анемии, дыхательная недостаточность, периодический цианоз и кашель.

При болезни Нимана-Пика отмечают гипотрофию, рвоту, гепатоспленомегалию, увеличение размеров живота, задержку психомоторного развития, лимфаденопатию, поражение нервной систем в виде спастических парезов, глухоты, гипорефлексии, снижение иммунологической реактивности, анемия, тромбоцитопения, а также гепатит с переходом в цирроз, бронхопневмония. Пигментация кожи.

Важным в диагностике данных заболеваний является биохимическое исследование холестерина и его эфиров, фосфолипидов, фракций липопротеидов, билирубина, сбор наследственного анамнеза, а также определение в лейкоцитах активности глюкоцереброзидазы и пункция костного мозга и лимфоузлов с определением специфических клеток.

Существуют различные варианты клинического течения данных заболеваний. Выделяют 3 основных типа болезни Гоше. Для взрослого (хронического) типа не характерно поражение ЦНС, присуще длительное течение. Детская (инфантильная) форма отличается быстрым и злокачественным течением с задержкой развития и ранним поражением ЦНС. Промежуточное положение по клинике занимает ювенильная форма (подострое течение), которая встречается лишь у жителей юга Швеции.

Вариант А болезни Нимана-Пика характеризуется вышеописанной классической клинической картиной и злокачественным течением с доминирующим поражением ЦНС. Вариант В протекает без поражения ЦНС. Вариант С протекает более благоприятно и характеризуется поздним появлением неврологической симптоматики. Вариант Д протекает атипично с явлениями гепатита и переходом в цирроз печени.

Специфического лечения данных заболеваний не существует. Проводится симптоматическая терапия При болезни Гоше проводят курсами гормонотерапию. По показаниям спленэктомию. Проводится диетотерапия. Прогноз всегда серьезен.

АМИНОАЦИДОПАТИИ

Особенностью обмена аминокислот у детей при ФКУ, цистин-, глицин-, тирозинурии является блокада метаболизма соответствующей аминокислоты из-за недостаточности фермента. В результате чего происходит накопление токсических метаболитов.

Ведущим типом наследования при данных заболеваниях является аутосомно-рецессивный. Эти заболевания являются сравнительно редкими, т.к. например ФКУ встречается 1 в 5000-12000, а цистинурия 1 на 600000.

Основными клиническими симптомами при данных аминоацидопатиях являются:

• ФКУ - Задержка психомоторного развития, неврологические нарушения, гипопигментация, экзема

• Цистинурия - задержка психомоторного и физического развития, рахитопордобные изменения скелета, стойкие нарушения функции почек

• Глицинурия - задержка психомоторного развития, неврологические нарушения, ацидоз, тромбоцитопения и нейтропения

• Тирозинурия - цирроз печени, рахитоподобные изменения скелета, пигментация кожи нарушения КОС, тромбоцитопения.

Методом ранней диагностики данной группы заболеваний является высокая концентрация аминокислот в крови и моче, нейтро и тромбоцитопения, а также:

1. антенальная диагностика (определение ферментов в культуре фибробластов, полученной из околоплодной жидкости)

2. массовый скрининг новорожденных (энзиматический метод или флюориметрия)

Дифференциальный диагноз при аминоацидопатиях необходими проводить с целым рядом заболеваний и прежде всего с другими наследственными аминоацидопатиями, тубулопатиями, витамин Д-зависимым рахитом, иммунными и изоиммунными нейтро- и тромбоцитопениями, поражения ЦНС с задержкой психомоторного развития гипоксического, травматического и органического характера).

Принципами диетотерапии и медикаментозной терапии при данных заболеваниях является:

• диета с ограничением потребления продуктов, содержащих соответствующие аминокислоты (белки животного происхождения),

• прием противосудорожных препаратов,

• витаминотерапия.

Несмотря на проводимое лечение при поздно начатом лечении прогноз является неблагоприятным. Поэтому лечение будет успешным если оно начато в первые 1-2 месяца жизни ребенка.

Методами профилактики наследственных нарушений аминокислот является медикогенетическое консультирование и их ранняя скрининг диагностика.

ВРОЖДЕННЫЕ ЭНЗИМОПАТИИ С ОСТРЫМ НАЧАЛОМ В НЕОНАТАЛЬНОМ ПЕРИОДЕ

Виды нарушений углеводного обмена:

• моносахаридазные энзимопатии: галактоземии, фруктоземии, непереносимость глюкозы

• дисахаридазние энзимопатии (энтеропатии): непереносимость лактозы и сахарозы

• формы гликогенозов:

• по клиническим признакам

• печеночную

• мышечную

• генерализованную

• по биохимическим типам ( 1, П, Ш типы и т.д.)

2. Определение, частоту, тип наследования, этиологию, патогенез, клинику, диагностику галактоземии.

Галактоземия (непереносимость галактозы) - наследственное заболевание, при котором нарушен процесс ферментативного превращения галактозы в глюкозу.

Тип наследования аутосомно-рецессивный.

Частота 1: 70 000.

Этиология: недостаточность или отсутствие фермента галактозокиназы и галактозо-1-фосфатуридилтрансферазы.

Патогенез: в связи с недостаточностью или отсутствием галактозокиназы и галактозо-1-фосфат-уридилтрансферазы нарушается процесс ферментативного превращения галактозы в глюкозу. В крови и тканях накапливается галактоза, токсические для организма галактозо-1-фосфат т галактит. Возникает истинный дефицит глюкозы. Гипогликемия поддерживается также раздражающим действием галактозы на инсулярный аппарат и подавляющим влиянием ГА-1-Ф на гликогенолиз. От токсического действия ГА-1 -Ф повреждаются клетки ЦНС, печени, почек, эритроциты. Развивается помутнение глаз (катаракта) вследствие накопления галактита.

Клиника:

• желудочно-кишечные расстройства (анорексия, рвота, вздутие живота, диспепсия)

• проявления недостаточности печени (персистирующая желтуха, гепатомегалия, цирроз печени, кровоточивость)

• спленомегалия

• неврологическая симптоматика(вялость, адинамия или возбуждение, беспокойство, судороги, отек головного мозга)

• поражение почек (протеинурия, гипераминоацидурия, метилурия)

• катаракта (с 3 недели жизни)

• задержка психомоторного и физического развития

Лабораторные данные:

а) биохимический анализ крови (гипогликемия, галактоземия более 0,2 г/л)

б) анализ мочи (галактозурия более 0,25 г/л, протеинурия, гипераминоацидурия, метилурия)

в) повышенное содержание ГА-1-Ф в эритроцитарной массе (до 400 мг/мл вместо 1-14 мкг/л)

г) сниженная в 10 раз активность галактозо-1- фосфатуридилтрансферазы в эритроцитах и биопсированной ткани (норма 4,3 - 5,8 ЕД на 1 г гемоглобина).

Диагностика:

а) генеалогический анамнез (кровное родство родителей)

б) клинические данные (опорные признаки - желудочно-кишечные расстройства, стойкая желтуха, гепато-спленомегалия)

в) лабораторные данные

г) проба с нагрузкой галактозой (патологическая гликемическая кривая)

д) положительный микробиологический тест Гатри: штаммы 3101 прекращают свой рост, если в среду вводится материал, содержащий галактозу.

Лечение:

а) диетотерапия строго до 3 лет (полная или частичная замена женского или коровьего молока смесями, приготовленными на соевом или миндальном молоке, напр “Просоял”.

б) белковые гидролизаты, не содержащие галактозы

в) ранее (на месяц раньше) введение прикорма (овощное пюре, каши на овощном или мясном отварах, растительное масло)

г) оротовая кислота, прогестерон и тестостерон способствуют созреванию галактозо-1-фосфат-уридилтрансферазы.

3. Определение, частоту, тип наследования, этиологию, патогенез, клинику, диагностику фруктоземии.

Фруктоземия - (непереносимость, “идиосинкразия” к фруктозе ) — наследственное заболевание, связанное с нарушением обмена фруктозы.

Тип наследования - аутосомно-рецессивный.

Частота 1 : 20 000.

Этиология: резко сниженная (24% по сравнению со здоровыми) активность или отсутствие фруктозо-1,6-дифосфатальдолазы.

Патогенез: в связи с низкой активностью ферментной системы печени, превращение фруктозы задерживается на этапе фруктозо-1-фосфата, который чрезмерно накапливается в тканях и оказывает на них токсическое действие.

Клиника:

• желудочно-кишечные расстройства

• гепатомегалия со стойкой желтухой

• вялость, тремор судороги, кома

• задержка физического развития.

Лабораторные данные:

• биохимический анализ крови (гипогликемия, гипоальбуминурия, прямая гипербилирубинемия, гипофосфатемия, фруктоземия)

• анализ мочи (глюкозурия, протеинурия, гипераминоацидурия, фруктозурия).

Диагностика

а) анамнез

б) клиника

в) лабораторные данные - исследование уровня глюкозы и фруктозы в крови до и после кормления

• положительная реакция Селиванова (моча + резорцин)

• при нагрузке фруктозой (0,2 - 0,5 г/кг внутривенно) наблюдается снижение глюкозы, фосфатов и стандартных бикарбонатов в крови

• определение энзимной активности путем биопсии печени и слизистой тонкого кишечника.