V. Патология углеводного обмена

5.1 Диабет

Диабет (греч. diabέtέs) - болезнь, сопровождающаяся выделением большого количества мочи. Различают сахарный и несахарный диабет. В нашем разделе мы рассматриваем сахарный диабет.

Сахарным диабетом (СД) называют группу заболеваний, которые сопровождаются гипергликемией.

Сахарный диабет бывает трех диагностических типов.

1. Инсулинозависимый сахарный диабет (тип1) чаще развивается у детей и молодых, но может быть диагностирован в любом возрасте.

2. Инсулиннезависимый сахарный диабет (тип 2) обычно возникает у людей старше 30 лет

3. Вторичный сахарный диабет – это гипергликемия, связанная патологическими состояниями поджелудочной железы (воспаление, панкреатит, воздействие токсических и лекарственных препаратов).

Диагноз сахарного диабета ставят тогда, когда классическая картина заболевания сопровождается достоверным повышением сахара в крови - гипергликемией.

Анализы нужно проводить неоднократно: повторные отклонения позволяют диагностировать СД.

Для определения степени нарушения обмена глюкозы применяют нагрузку глюкозой- тест толерантности к глюкозе (толерантность - лат - tolerantia- терпение; в данном контексте - чувствительность к какому-либо воздействию).

Согласно нормативам ВОЗ (1995) гипергликемия натощак 5,6- 6,1 ммоль/л (капиллярная кровь) и 6,4-7,0 ммоль/л (венозная плазма крови) свидетельствуют о нарушении толерантности к глюкозе, величины выше 6,1 (венозная кровь) и 7,0 (венозная плазма крови) свидетельствуют о сахарном диабете

Методика проведения теста: взрослым натощак дают 75 г глюкозы в 200 мл теплой кипяченой воды утром натощак. Раствор следует выпить достаточно быстро, не более чем за 5 мин. Перед приемом глюкозы, через каждые 30 мин и спустя 2 часа определяют гликемию (на практике измерения проводят 3 раза: - до нагрузки, через 1 час и 2 часа после приема глюкозы или только два раза - до и через два часа после приема глюкозы ).

В конце обследования у больного собирают мочу на исследование глюкозы. У здоровых людей сахар практически не обнаруживается, глюкозурия свидетельствует об эндокринных нарушениях углеводного обмена.

Результаты типичных диагностических исследований представлены в таблице.

Концентрация глюкозы в крови (ммоль/л) после нагрузки у здоровых и больных

сахарным диабетом (возраст до 50 лет)

состояние	До нагрузки	Через 1 час	Через 2 часа
здоровый	3,5- 5,7	ниже 8,8	ниже 6,6
пограничное состояние	до 7,0	8,8 – 9,9	не выше 7,7
сахарный диабет	свыше 7,0	свыше 9,9	свыше 7,7

Кривая изменения концентрации глюкозы в крови после углеводной нагрузки

( определение толерантности к глюкозе)

10.0-

В

8.0 Толерантность снижена

6,0-

А Толерантность без изменения

____________________________

4.0-

1 час 2 часа

У здорового человека максимальное значение содержания глюкозы в крови наблюдается спустя

1 час после приема глюкозы и приходит к исходной норме через два часа. У пациента при снижении толерантности к глюкозе через два часа уровень глюкозы не достигает нормы, кривая на участке снижения имеет более пологий характер.

Для определения величины повышения уровня глюкозы через 1 час (максимальное значение) рассчитывают коэффициент Бодуэна, значение которого не должно превышать 0,7.

В – А В - уровень глюкозы через 1 час

К =- ----------------- А- уровень глюкозы до нагрузки

А

График имеет большую информативность по сравнению с данными таблицы, содержащей только три основные точки. Первый участок (до 1 часа) характеризует процесс всасывания глюкозы и начало выделения инсулина. Второй участок (после 1 часа) выявляет именно степень толерантности к глюкозе. Замедленное снижение свидетельствует о замедленном поступлении глюкозы в инсулинзависимые ткани, указывая на две возможные причины:

а) снижение выделения инсулина в ответ на повышение уровня глюкозы,

б) снижение чувствительности тканевых рецепторов к инсулину.

5.1.1. Инсулинозависимый сахарный диабет (ИЗСД):

молекулярные причины, картина биохимических изменений.

ИЗСД (сахарный диабет 1 типа) - заболевание, вызванное снижением или полной потерей функции β - клеток поджелудочной железы. Название указывает на пожизненную потребность больных в инсулине.

Генетическая предрасположенность обусловлена несколькими генами, в том числе расположенными в области HLA на коротком плече 6-й хромосомы. Обнаружены особые диабетогенные локусы (более 10) - области хромосом, содержащие гены, связанные с ИЗСД.

Главное звено патогенеза (другими словами, причина) – разрушение β- клеток.

Несколько причин вызывают это разрушение:

- аутоиммунные; вирусные инфекции, называемые цитотропными вирусами (паротит, корь, коревая краснуха, ветряная оспа, цитомегаловирус) могут спровоцировать аутоиммунную реакцию у лиц, имеющих генетическую предрасположенность

- потеря чувствительности к аутоантигенам β- клеток. Аутоантигены - важнейшие показатели (маркеры) аутоиммунной реакции, их определение очень важно для выявления диабета в доклинический период.

- известны токсические вещества, избирательно поражающие β- клетки и индуцирующие аутоиммунную реакцию (нитро -, аминосоединения, производные нитрозомономочевины, азокраситель аллоксан, гипотензивное средство диазоксид в больших дозах).

Разрушение β- клеток происходит медленно, постепенно (латентный, доклинический период болезни), явные нарушения углеводного обмена возникают, когда поражено уже 80 - 95% всех клеток и начинается клинический период болезни.

Первые клинические проявления сахарного диабета связаны с тремя главными причинами:

1. недостаточная секреция инсулина

2. высокий уровень глюкозы в крови и внеклеточных жидкостях

3. развивающееся углеводное голодание клеток инсулинозависимых тканей

Классические симптомы, которые замечает сам пациент

1. Потеря массы тела

1. Полиурия. Высокий уровень глюкозы в крови приводит к усиленному выделению в составе мочи - глюкозурии. Считают, что после значения глюкозы 9,99 ммоль/л в плазме наступает глюкозурия. Резко увеличивается диурез у взрослых, а у маленьких детей возникает недержание мочи.

2.Полидипсия. Потеря воды сопровождается сильной жаждой.

3. Сухость кожных покровов и слизистых полости рта, снижжение слюноотделения (пациент обязательно расскажет об этом своему стоматологу!)

4. Полифагия (чувство голода). Отсутствие инсулина сопровождается секрецией глюкагона.

5. Частые инфекции (у детей особенно характерны кожные инфекции)

Лабораторная диагностика ставит главную цель – выявить или подтвердить нарушение функции β - клеток. Основные биохимические признаки:

1. уровень глюкозы в крови (гипергликемия натощак или повышение уровня глюкозы, выходящее за пределы нормы после приема пищи),

2. отсутствие или низкий уровень С-пептида в крови, инсулина

3. глюкозурия,

4. кетонурия,

5. гиперхолестеринемия,

6. возможно повышенный уровень мочевины.

Гипергликемия - главный биохимический признак ИЗСД

Глюкозурия, гиперхолестеринемия свидетельствуют о неблагополучном состоянии больного, а кетонурия - о критическом.

Кетонурия свидетельствует – наступила тяжелая декомпенсированная стадия диабета; требуется срочная госпитализация.

Лечение ИЗСД проводят путем инсулинотерапии. Взрослые могут получать животный инсулин, но дети только рекомбинантный (человеческий).

Прием инсулина требует разработки особой диеты (50-60% общей калорийности приходится на растительные углеводы с высоким содержанием клетчатки, 15-20% - на белки, 20-30% - липиды с высоким содержанием полиненасыщенных кислот, на ночь - пища с высоким содержанием белков, чтобы избежать ночной гипогликемии).

Самый информативный показатель эффективного действия инсулина и уровня глюкозы в крови – значение гликозилированного гемоглобина НbA 1c и других фруктозаминов

Содержание НbA _1c пропорционально среднему уровню глюкозы за предшествующие 2-3 месяца (учитывается, что время жизни эритроцита в среднем 120 дней ).

Благополучным считают уровень НbA 1c < 10%

Изменение метаболических процессов при ИЗСД

Все изменения метаболизма являются «попытками» организма (клетки, органы) сохранить жизнедеятельность в условиях сниженной секреции инсулина или полного его отсутствия.

Рассмотрим изменения по отдельным направлениям метаболизма.

Углеводный обмен

Проходит в условиях низкого уровня (или отсутствия) инсулина и высокой секреции глюкагона

( резкое увеличение активности а-клеток поджелудочной железы).

*Все инсулинзависимые ткани и их клетки гепатоциты, липоциты и миоциты (последние составляют основную массу) - теряют способность использовать глюкозу. Резко снижается или исчезает синтез ГЛЮТ-4, снижается активность гексокиназы, в клетке возникает дефицит

Гл-6-Ф.

Угнетаются все пути использования Гл- 6-ф, в первую очередь

-гликолиз,

- пентозофосфатный цикл

-истощаются запасы гликогена.

Возникает дефицит АТФ

( Вновь посмотрите схему 4 на стр. 12-13 «Пути использования Гл-6-ф» ).

* В печени увеличивается активность фосфорилазы гликогена, печень выделяет глюкозу в кровь.

Глюкагон стимулирует глюконеогенез, в печени увеличивается потребление аминокислот и, как следствие этого, возрастает синтез мочевины. Глюконеогенез в печени способствует развитию гипергликемии. Глюкагон снижает синтез белка на рибосомах

*Мышечные клетки миоциты не получают глюкозу. Необходим собственный синтез глюкозы путем глюконеогенеза. В клетках снижается содержание ПВК и ЩУК, которые отвлекаются на глюконеогенез, блокируется путь гликолиза из-за конкуренции с реакциями глюконеогенеза ( вспомните, оба процесса обеспечивают, в основном, одни и те же ферменты в прямых и обратных реакциях - реципрокный принцип). Процессы глюконеогенеза находятся под контролем адреналина и кортизола.

ПВК — > ЩУК — > ФосфоенолПВК — > глюконеогенез (обращенные реакции гликолиза )

Липидный обмен

* В жировой ткани возрастает скорость липолиза триглицеридов, в крови повышается уровень свободных жирных кислот.

Жирные кислоты поступают в печень, подвергаются β - окислению до АцетилКоА, который далее в печени превращается в «кетоновые тела» - источники АцетилКоА для цикла Кребса в клетках мышц.

Состав физиологических кетоновых тел: β – гидроксимасляная кислота и ацетоуксусная кислота

β –гидроксимасляная кислота ацетоуксусная кислота

Транспорт кетоновых тел в мышцы связан с наличием сукцинил КоА в митохондриях клеток мышц.

Ацетоуксусная кислота + сукцинилКоА — > АцетоацетилКоА + сукцинат

АцетоацетилКоА + НS КоА — > 2 АцетилКоА

Кетоновые тела не используются миоцитами из-за недостатка ЩУК и сукцКоА, не участвуют в энергетическом обмене в мышцах.

АцКоА + ЩУК (его мало или нет !) —> цитрат —> цикл трикарбоновых кислот

Накопление кетоновых тел в крови сопровождается развитием двух патологических процессов.

1. Печень не может использовать кетоновые тела для энергетического обмена, но использует их для синтеза холестерина.

Накопление кетоновых тел при ИЗСД – путь к гиперхолестеринемии и атеросклерозу

2. Избыток кетоновых тел приводит к снижению рН крови, ацидозу. В этих условиях легко осуществляется декарбоксилирование ацетоуксусной кислоты, в крови появляется ацетон, нейро-токсическое соединение, которое разобщает связи между нейронами и приводит к коматозному состоянию. Ацетон – патологическое кетоновое тело.

—> + СО2

При кетонемии обязательно возникает кетонурия. Кетонурия сопровождается потерей электролитов.

Обратите внимание! Кетонурия не может быть признаком почечной недостаточности.

Белковый обмен

В организме нет особого резерва белка. При белковом голодании или повышенной утилизации расходуются белки плазмы крови, подкожно-жировой клетчатки и мышц. Субстратами глюконеогенеза при ИЗСД являются аминокислоты. При недостаточной белковой диете у больных ИЗСД усиливается протеолиз белков организма, аминокислоты подвергаются трансаминированию, глутаминовая кислота – окислительному дезаминированию. Образующиеся кетокислоты (ПВК, ЩУК, кетоглутаровая) используются для осуществления глюконеогенеза и в цикле Кребса. Аммиак подвергается обезвреживанию в печени путем превращения в мочевину, содержание мочевины в крови возрастает. При заболеваниях печени возникает риск неполного обезвреживания нейротоксичного аммиака.

( Подробно эти процессы изучаются в разделе «Обмен белков и аминокислот в организме человека»)

Гормональый фон

Недостаток глюкозы в тканях создает ситуацию стресса. Увеличивается роль контринсулярных гормонов.

1. Адреналин, кортизол, соматотропный гормон снижают чувствительность тканей к инсулину и подавляют использование глюкозы мышцами.

2. Адреналин и СТГ подавляют остаточную секрецию инсулина.

3. Адреналин, кортизол (оба через β- рецепторы) и СТГ усиливают липолиз.

Водно-солевой обмен

Гипергликемия вызывает перераспределение воды в организме: ткани обезвоживаются, объем жидкости во внеклеточном пространстве и сосудистом русле увеличивается из-за высокого содержания глюкозы. Усиливается диурез, возникает полиурия, а больной испытывает непрерывную жажду. Опасна потеря внутриклеточной воды эритроцитами (Посмотрите вновь раздел 4.2).

Смертность при гиперосмолярнаой диабетической коме может достигать 30% и более.

Побочные реакции неферментативного гликозилирования.

Вызваны стойкой гипергликемией. Происходит гликозилирование (взаимодействие с глюкозой) белков гемоглобина, альбумина, коллагена, липопротеинов, белков хрусталика. В реакцию вовлекаются амино, гидрокси, тиольные группы белков. Нарушаются функции этих белков, их распознавание рецепторами, изменяются свойства гликозилированных рецепторов. Гликозилированный коллаген менее растворим и более устойчив к коллагеназе, чем нормальный. Изменяется электросопротивление и электропроводность коллагеновых структур. Происходит утолщение базальной мембраны эндотелия, слизистых тканей полости рта.

Гликозилированные белки воспринимаются как чужеродные, развивается цепь аутоиммунных ответных реакций.

Ретинопатия - самое опасное осложнение диабета, развивается у 60-80% больных.

Диабетическая нейропатия поражает 20-85% , диабетическая нефропатия развивается у 10- 20% больных.

Гликозилирование гемоглобина НbA₁ и образование патологического НbA _1c влияет на функции эритроцитов и транспорт кислорода. Определение содержания НbA _1c используется в диагностике и для оценки индивидуальной дозы инсулина.

Гликозилирование белков приводит обычно к макроангиопатическим поражениям.

Полиоловый путь использования глюкозы

Гипергдикемия сопровождается активацией альдозоредуктазы (сорбитолДГ), превращающей глюкозу в спирт сорбитол, который в больших концентрациях токсичен для клетки.

С₆Н₁₂О₆ + НАД (Ф )Н + Н⁺ — сорбитол ДГ —> С₆Н₁₂О₆ + НАД (Ф )Н + Н+

глюкоза сорбитол (многоатомный спирт, полиол)

Сорбитол накапливается в нейронах, эндотелии, клетках клубочек почек. Сорбитол в нейронах подавляет синтез мио-инозитола- компонента миелина и снижает активность К, Na- АТФ-азы. Нарушается проведение нервного импульса.

Накопление полиолов в эндотелии ведет к микроангиопатическим нарушениям.