85. Біосинтез жирних кислот (жк)
Біосинтез вищих ЖК із подальшим їх включенням до складу триацилгліцеролів жирової та інших тканин — ліпогенез — є метаболічним шляхом, що дозволяє акумулювати в організмі енергетичні резерви метаболічного палива. Фізіологічне значення пояснюється тією обставиною, що здатність тваринних клітин до створення запасів полісахаридів у вигляді глікогену є досить обмеженою, і тому глюкоза, що надходить із їжею в кількостях, які перевищують безпосередні енергетичні потреби організму, перетворюється на жирні кислоти. Найбільш активно синтез ЖК відбувається в адипоцитах, гепатоцитах, епітеліоцитах молочної залози під час лактації.
Біосинтез ЖК каталізується синтазою ЖК. Ця ферментна система локалізована в цитоплазмі та потребує в якості затравки ацетил-КоА. В цикличній реакції одна молекула подовжується семикратно на двовуглецеві фрагменти. В якості кінцевого продукту реакції утворюється аніон С16-кислоти, пальмітат. Фактичний субстрат реакції подовження ланцюга малоніл-КоА на кожній стадії конденсації відщеплює карбоксильну групу у вигляді СО2. Відновником в синтезі жирних кислот виступає НАДФН + Н+. В результаті на синтез однієї молекули пальмітата йде одна молекула ацетил-КоА, 7 молекул малоніл-КоА та 14 молекул НАДФН + Н+; при цьому утворюються 7 молекул СО2, 6 H2O, 8 КоА и 14 НАДФ+.
А. Синтаза ЖК складається з двох ідентичних пептидних ланцюигів, тобто являє собою гомодимер. Кожний з двох пептидних ланцюигів, може каталізувати сім різних реакцій, з яких складається синтез пальмітату. Просторове поєднання кількох послідовних реакцій в такому мультиензиматичному комплексі має ряд принципових переваг по відношенню до окремих ферментів: не допускуються конкурентні реакції, послідовні реакції узгоджені як на конвеєрі, реакції протікають особливо ефективно завдяки високій концентрації субстрата через незначні втрати за рахунок дифузії.
Кожна половинка синтази жк може зв'язувати субстрат тіоло-складноефірним зв'язком (ацильний або ацетильний залишок) по двом SH-групам: цистеїнового залишка (Cys-SH) і 4'-фосфопантотеїнової групи (Pan-SH). Pan-SH, дуже схожий на кофермент А, пов'язаний з доменом синтази, який наз-ся ацилпереносним білком АПБ. Ця частина фермента функціонує як "довга рука", яка фіксуеє субстрат і передає його від одного реакційного центра до іншого. Реакція при цьому залежить від узгодженості дій обох половинок синтази. Ензим функціонально активен лише у вигляді димера.
Активність мультиензиматичного комплекса просторово розподілена по трьом різним доменам. Домен 1 каталізує перенос субстратів ацетил-КоА і малоніл-КоА [АПБ]-S-ацетилтрансфераза [1] та [АПБ]-S-малонілтрансфераза [2] і наступну конденсацію обох партнерів 3-оксоацил-[АПБ]-синтазою [3], домен 2 відновлює ростучий ланцюг жирної кислоти за допомогою 3-оксоацил-[АПБ]-редуктази [4], 3-гідроксиацил-[АПБ]-дегідратази [5] та еноїл-[АПБ]-редуктази [6]. Нарешті, домен 3 після семи циклів подовження ланцюга каталізує вивільення готового продукта за допомогою ацил-[АПБ]-гідролази [7].
Б. Реакції синтази жирних кислот. Біосинтез пальмітата починається з переносу ацетильної групи на вже згаданий залишок цистеїну (Cys-SH) [1] та малонільної групи на 4-фосфопантетеїн (Pan-SH) в АПБ [2]. Подовження ланцюга відбувається внаслідок переносу ацетильної групи на атом вуглецю С-2 малонільного залишку (блакитна стрілка), причому вільна карбоксильна група відщеплюється у вигляді СО2 [3]. Наступні 3 стадії (відновлення 3-оксогрупи [4], відщеплення води [5] та нове відновлення [6]) призводят до ЖК з 4 вуглецевими атомами. Ацилтрансфераза [1] переносить цей проміжний продукт на цистеїновий залишок, звільняючи Pan-SH для приєднання наступного малонільного залишку. Після семи циклів ацил-[АПБ]-гідролаза [7] «розпізнає» та звільняє кінцевий продцкт — молекулу пальмітинової кислоти.