75. Метаболічний розпад пуринів та піримідинів.

Джерелом вільних пуринових та піримідинових нуклеотидів є розщеплення власних нуклеїнових кислот гідролітичними ферментами ДНК-азами та РНК-азами та біосинтез нуклеотидів, що відбувається в тканинах. Вільні нуклеотиди, які не використовуються для синтезу нуклеїнових кислот, підлягають розщепленню з утворенням кінцевих продуктів азотистого (нуклеїнового) обміну.

Розщеплення пуринових нуклеотидів (АМФ та ГМФ) включає реакції:

– відщеплення фосфатної групи з утворенням нуклеозидів аденозину та гуанозину (фермент - 5'-нуклеотидаза);

– дезамінування (на рівні аденозину — фермент аденозиндезаміназа або на рівні гуаніну — фермент гуаніндезаміназа);

– відщеплення від нуклеозидів пентозного залишку D-рибози (нуклеозидаза) або пентозофосфату в цілому (фосфорилази);

– подальший катаболізм гіпоксантину (що утворився з АМФ) або ксантину (що утворився з ГМФ) з утворенням кінцевого продукту сечової кислоти (2,6,8-триоксипурину):

Окислення гіпоксантину до ксантину та ксантину до сечової кислоти каталізується ферментом ксантиноксидазою. Ксантиноксидаза — ФАД-залежний флавопротеїн, що містить у своєму складі також іони заліза та молібдену. В ксантионоксидазних реакціях як окисник використовується молекулярний кисень О2, який відновлюється до перекису водню: гіпоксантин + О₂ + Н₂О → ксантин + Н₂О₂; ксантин + О₂ + Н₂О →сечова кислота + Н₂О₂.

Розщеплення піримідинових нуклеотидів.Початкові етапи катаболізму піримідинових нуклеотидів, як і в разі пуринових нуклеотидів, полягають у відщепленні рибозофосфату з подальшим окисленням піримідинів, що утворюються. Катаболізм азотистих основ (урацилу, цитозину, тиміну) полягає в розриві піримідинових циклів з утворенням в якості продуктів похідних амінокислот β-аланіну та β-аміноізобутирату. В свою чергу, β-аланін розшеплюється до двоокису вуглецю та аміаку, тоді як β-аміноізобутират може метаболізуватися подібно до інших розгалужених амінокислот з утворенням сукциніл-КоА.

76. Метаболізм простагландинів.

Попередником всіх простагландинів є поліненасичені жирні кислоти, зокрема арахідонова кислота (і ряд її похідних, дигомо-γ-ліноленова та пентаноєва кислоти, у свою чергу утворюються в організмі з лінолевої і ліноленової кислот). Арахідонова кислота після звільнення з фосфогліцеринів (фосфоліпідів) біомембран під дією специфічних фосфоліпаз А (або С) залежно від ферментативного шляху перетворення дає початок простагландинів і лейкотрієнів.

Перший шлях отримав найменування циклооксигеназного шляху перетворення арахідонової кислоти, оскільки перші стадії синтезу простагландинів каталізуються циклооксигеназами, точніше простогландинсинтазами (КФ 1.14.99.1).

Циклооксигенази. Циклооксигеназа (COX) - фермент, що каталізує синтез простаноїдів, у тому числі простагландинів, простацикліну і тромбоксану.

Синтез простагландинів здійснюється у два етапи: окислення під дією циклоксигенази і кінцевої простагландинсинтази.

Існує два типи циклооксигеназ: COX-1 і COX-2. Вважається, що COX-1 визначає базальний рівень простагландинів, а COX-2 запускає синтез простагландинів при стимуляції (наприклад, при запаленні).

Простагландин E-синтаза. Простагландинендопероксид синтаза (PG-ендопеpоксіид синтаза, PG-синтаза, PES) каталізує перетворення поліненасичених жирних кислот (ПНЖК) до PG-ендопеpоксиду (PGH), який є загальним попередником для інших пpостагландинів і тpомбоксану. У ході такого пеpетворення феpмент здійснює дві каталітичні pеакції - бісоксигеназну (циклооксигеназну), що пpизводить до утворення 15-гідpопеpокси-PG-ендопеpоксиду (PGG), і пеpоксидазну, в ході якої відбувається двухелектpонне відновлення PGG до PGH.

Біосинтез основних простаноїдів. Центральним хімічним процесом біосинтезу є включення молекулярного кисню (двох молекул) у структуру арахідонової кислоти, здійснюється специфічними оксигеназами, які крім окислення, каталізують циклізацію з утворенням проміжних продуктів - простагландинендоперекисів PG2 [H2], що позначаються PGG2 і PGH2; останні під дією простагландинізомераз перетворюються на первинні простагландини. Розрізняють 2 класи первинних простагландинів: розчинні в ефірі простагландини PGE і розчинні у фосфатному буфері простагландини PGF. Кожен з класів ділиться на підкласи: PGE1, PGE2, PGF1, PGF2 і т.д.

Простацикліни і тромбоксани синтезуються із зазначених проміжних продуктів за участю відмінних від ізомераз ферментів.

Первинні простагландини синтезуються у всіх клітинах (за винятком еритроцитів), діють на гладкі м'язи травного тракту, репродуктивні і респіраторні тканини, на тонус судин, модулюють активність інших гормонів, автономно регулюють нервове збудження, процеси запалення (медіатори), швидкість ниркового кровотоку; біологічну дію їх опосередковано шляхом регуляції синтезу цАМФ.

Простациклін (PGI2) синтезується переважно в ендотелії судин, серцевому м'язі, тканини матки та слизовій оболонці шлунка. Він розслабляє на противагу тромбоксану гладкі м'язові волокна судин і викликає дезагрегацію тромбоцитів, сприяючи фібринолізу.

Особливе значення має співвідношення в крові тромбоксани / простацикліни, зокрема TxA2/PGI2 для фізіологічного стану організму. Виявилося, що у хворих, схильних до тромбозів, є тенденція до зміщення балансу у бік агрегації; у хворих, що страждають уремією, навпаки, спостерігається дезагрегація тромбоцитів.

Катаболізм простаноїдів. Початковою стадією катаболізму «класичних» простагландинів є стереоспецифічне окислення ОН-групи у 15-го вуглецевого атома з утворенням відповідного 15-кетопохідного. Фермент, що каталізує цю реакцію, - 15-оксипростагландиндегідрогеназа відкритий в цитоплазмі, вимагає наявності НАД або НАДФ. Тромбоксан інактивується in vivo або шляхом хімічного розщеплення до тромбоксану В2, або шляхом окислення дегідрогеназ або редуктазою. Аналогічно PGI2 (простациклін) швидко розпадається до 6-кето-РGF1α in vitro, a in vivo інактивується окисленням 15-оксипростагландиндегідрогеназою з утворенням 6,15-ді-кето-РGF1α.

Секреція з клітини. Раніше вважалося, що після синтезу простагландини виходять з клітини за рахунок пасивної дифузії, так як вони мають значну ліпофільність. Однак, пізніше був виявлений білок-переносник простагландину (PGT, SLCO2A1), який опосередковує клітинне захоплення простагландинів. Секреція ж здійснюється іншими білками: multidrug resistance protein 4 (MRP4, ABCC4) з родини ATP-binding cassette transporter і, можливо, іншими переносниками, які поки не відомі.