52. Молекулярні механізми проведення регуляторних сигналів

1. Рецептори першого типу – білки, які мають один трансмембранний ланцюг. Це алостеричні ферменти, активний центр яких росташований на внутрішнійй стороні мембрани. Багато з них - тирозинові протеїнкінази. Сюди належать рецептор инсуліна, ростових факторів і цитокінів. Звязування сигнальних речовин призводить до димеризації рецептора. При цьому відбувається активація фермента і фосфорилювання залишків тирозина. Спочатку фосфорилюється молекула рецептора (автофосфорилювання). З фосфотирозином зв’язується SН2-домен білка-переносникака сигнала (STAT), функція якого полягає в передачі сигнала внутрішньоклітинним протеїнкіназам.

2. Йонні канали. Ці рецептори другого типу є олігомерними мембраними білками, які утворюють йонний канал, що активується лігандом. Звязування ліганда призводить до відкривання канала для іонів Na+, К+ чи Cl-. По такому механізму діють нейромедіатори, такі, як ацетилхолін (никотинові рецептори: Na+- і К+-канали) и γ-аміномасляна кислота (А-рецептор: Cl--канал).

3. Рецептори третього типу, спряжені з ГТФ- звязувальними білками. Полипептидная цепь этих белков включает семь трансмембранных тяжей. Такі рецептор передають сигнал за допомогою с помощью ГТФ-звязуючих білків на білки-эфектори, які є спряжені з которые являются сопряженными ферментами или йонними каналами. Функція цих білків заключається в зміні концентрації іонів чи вторинних мессенджерів. Таким чином, рецепторні тирозинкінази активують внутрішньоклітинні протеїнкінази, активацяя ліганд-залежних йоних каналів веде до зміни концентрації іонів, а активація рецепторів, спряжених з ГТФ-звязуючими білками, індукує синтез речовин-попередників, вторичнних мессенджерів. Всі три системи передачі сигнала взаємопов’язані. Утворення цАМФ приводить до активації протеїнкінази А [ПК-А], диацилгліцерин [ДАГ] активує [ПК-С], а вторинний мессенджер інозитол-1,4,5-трифосфат [ІР3 підвищує концентрацію іонів Са2+ в цитоплазмі клітини.

G-білки переносять сигнал з рецептора третього типа на білки-эфектори. Вони побудовані з трьох субодиниць: α, β і γ. α-cубодиниця може зв’язувати ГТФ чи ГДФ. Білок проявляет слабку ГТФ-азну активність (як ras і фактор элонгации Tu (EF-Tu), ) В неактивному стані G-білок звязаний з ГДФ.

При зв’язуванні ліганда з рецептором третього типа його конформація змінюється і він зв’язується з G-білоком, відбувається обмін ГДФ на ГТФ ,G-білок відділяється від рецептора і дисоціює на α-субодиницю і β,γ-комплекс. ΓΤΦ-α субодиниця зв’язується з білками-эфекторами, що призводить до закривання і відкривання йонних каналів, активації чи ингібування ферментів і змінює їх активність, в результате чого проходить відкривання чи закривання ионних каналів. Гідроліз звязаногоГТФ до ГДФ переводить α-субодиницю в неактивний стан і вона асоціюється з β,γ-комплексом.

53. Гормони. Хімічна будова, фізіологічна роль найважливіших гормонів.Молекулярний механізм дії.

Гормон (гормони) — біологічно активні речовини,які в дуже малих концентраціях здатні значною мірою впливати на органи і тканини,а також організм загалом.

Всі гормони реалізують свою дію на організм або на окремі органи і системи за допомогою спеціальних рецепторів до цих гормонів. Рецептори до гормонів діляться на 3 основні класи:

 рецептори, пов'язані з іонними каналами в клітині (іонотропні рецептори)

 рецептори, що є ферментами або пов'язані з білками-передавачами сигналу з ферментативною функцією (метаботропні рецептори, наприклад GPCR)

 рецептори ретіноєвої кислоти, стероїдних і тиреоїдних гормонів, які зв'язуються з ДНК і регулюють роботу генів.

Для всіх рецепторів характерний феномен саморегуляції чутливості за допомогою механізму зворотному зв'язку - при низькому рівні певного гормону автоматично компенсаторно зростає кількість рецепторів в тканинах і їх чутливість до цього гормону - процес, званий сенсибілізацією (а також ап-регуляцією (up-regulation), або сенситізацією (sensitization)) рецепторів. І навпаки, при високому рівні певного гормону відбувається автоматичне компенсаторне пониження кількості рецепторів в тканинах і їх чутливості до цього гормону - процес, званий десенсибілізацією (а також даун-регуляцією (down-regulation), або десенситізацією (desensitization)) рецепторів.

Збільшення або зменшення вироблення гормонів, а також зниження або збільшення чутливості гормональних рецепторів і порушення гормонального транспорту приводить до ендокринних захворювань .

\]Механізми дії

Коли гормон, що знаходиться в крові, досягає клітки-мішені, він вступає у взаємодію із специфічними рецепторами; рецептори "прочитують послання" організму, і в клітці починають відбуватися певні зміни. Кожному конкретному гормону відповідають виключно "свої" рецептори, що знаходяться в конкретних органах і тканинах, - тільки при взаємодії гормону з ними утворюється гормон-рецепторний комплекс.

Механізми дії гормонів можуть бути різними. Одну з груп складають гормони, які з'єднуються з рецепторами, що знаходяться усередині кліток, - як правило, в цитоплазмі. До них відносяться гормони з ліпофільними властивостями - наприклад, стероїдні гормони (статеві, глюко- і мінералокортикоїди), а також гормони щитовидної залози. Будучи жиророзчинними, ці гормони легко проникають через клітинну мембрану і починають взаємодіяти з рецепторами в цитоплазмі або ядрі. Вони слабо розчинні у воді, при транспорті по крові зв'язуються з білками-носіями.

Вважається, що в цій групі гормонів гормон-рецепторний комплекс виконує роль своєрідного внутрішньоклітинного реле - утворившись в клітці, він починає взаємодіяти зхроматином, який знаходиться в клітинних ядрах і складається з ДНК і білка, і тим самим прискорює або уповільнює роботу тих або інших генів. Вибірково впливаючи на конкретний ген, гормон змінює концентрацію відповідною РНК і білка, і разом з тим коректує процеси метаболізму.

Біологічний результат дії кожного гормону вельми специфічний. Хоча в клітці-мішені гормони змінюють зазвичай менше 1% білків і РНК, цього виявляється цілком достатньо для отримання відповідного фізіологічного ефекту.

Більшість інших гормонів характеризуються трьома особливостями:

 вони розчиняються у воді;

 не зв'язуються з білками носіїв;

 починають гормональний процес, як тільки з'єднуються з рецептором, який може знаходитися в ядрі клітки, її цитоплазмі або розташовуватися на поверхні плазматичної мембрани.

У механізмі дії гормон-рецепторного комплексу таких гормонів обов'язково беруть участь посередники, які індукують відповідь клітини. Найбільш важливі з таких посередників - цамф (циклічний аденозінмонофосфат), інозітолтрифосфат, іони кальцію.

Так, в середовищі, позбавленому іонів кальцію, або в клітках з недостатньою їх кількістю, дія багатьох гормонів ослабляється; при застосуванні речовин, що збільшують внутрішньоклітинну концетрацію кальцію, виникають ефекти, ідентичні дії деяких гормонів.

Участь іонів кальцію, як посередника забезпечує вплив на клітки таких гормонів, як Вазопресин і катехоламіни.

Проте є гормони, у яких внутрішньоклітинний посередник до цих пір не виявлений. З найбільш відомих таких гормонів можна назвати інсулін, у якого на роль посередника пропонували цамф і цгмф, а також іони кальцію і навіть перекис водню, але переконливих доказів на користь якої-небудь однієї речовини до цих пір немає. Багато дослідників вважають, що у такому разі посередниками можуть виступати хімічні з'єднання, структура яких повністю відрізняється від структури вже відомих науці посередників.

Виконавши своє завдання, гормони або розщеплюються в клітинах-мішенях, або в крові, або транспортуються в печінку, де розщеплюються, або, нарешті, видаляються з організму в основному з сечею (наприклад, адреналін).