40. Гормони підшлункової залози, структура, механізм дії.

Підшлункова залоза — орган мішаної секреції, ацинарна частина якої виконує екзокринну функцію, секретуючи в дванадцятипалу кишку травні ферменти та іони, а ендокринна (острівці Лангерганса) — продукує декілька гормональних факторів пептидної природа. Синтез та секреція пептидних гормонів забезпечують різні типи клітин остррівкового апарату: А(α)-кл — глюкагон; В(β)-кл — інсулін; D(δ)-кл — соматостатин; F-кл — панкр. поліпептид;

1. Інсулін — поліпептидний гормон(м.м. 5,7 кД), молекула якого складається з двох ланцюгів — А та В, що мають відповідно, 21 та 30 амінокислотних залишків. Пептидні ланцюги сполучені між собою дисульфідними зв'язками, що з'єднують залишок А7 із залишком В7 та залишок А20 із залишком В19; крім того, третій дисульфідний місток зв'язує між собою залишки 6 та 11 А-ланцюга.

Молекулярні механізми дії інсуліну. Рецептори: отримали назву рецепторних тирозин-кіназ. Рецептори поєднують в собі функції рецептора, так і трансдуктора, а також ферменту, тобто ініціаторного компонента ефекторної системи, яка реалізує біологічну реакцію клітини на дію гормону.

1) рецептори – інтегральні білки, що пронизують плазматичні мембрани; вони складаються із зовнішнього домену, який слугує для взаємодії з лігандом(гормоном), внутрішньо мембранної частини та цитозольного компонента, що виконує каталітичні функції тирозин-кіназ;

2) за своєю молекулярною організацією рецептори інсуліну є гетеродимерами, що складаються із субодиниць двох типів, сполучених дисульфід ними містками з утворенням олігомерів α2β2; обидві субодиниці глікозильовані. α-Субодиниця розташована ззовні клітини і містить інсулін-зв’язуючі ділянки; β-субодиниця – трансмембранний білок, цитозольний домен якого має тирозин-кіназну активність;

3) зв’язування ліганда- біорегулятора з екстра целюлярним доменом призводить до активації протеїнкіназної активності цитозольного домену рецепторної тирозин-кінази, який починає фосфорилювати власні тирозинові залишки (R-ОН), розташовані близько С-кінця молекули (аутофосфорилювання): R-ОН +АТФ → R-О-Ф + АДФ

В свою чергу, аутофосфорильовані сайти взаємодіють з певними ферментними білками-мішенями (Е-ОН) і здійснюють їх фосфорилювання (та модифікацію каталітичної активності), та подальше передавання сигналу.

Важливим ферментом, що фосфорилюється в такому процесі, є фосфоліпаза С – ключовий фермент стимуляції фосфоінозитидного циклу, що спричиняє активацію протеїнкінази С та мобілізацію іонів інтерцелюлярного Са2+. Проте, розглянута послідовність реакцій є остаточно встановленою лише для пептидних факторів росту, а питання про вторинні месенджери для інсуліну і подальшу послідовність ферментативних реакцій, що реалізують множинні клітинні ефекти цього гормону, остаточно не з’ясовано.

(1) Вплив на обмін вуглеводів:

1.1 стимуляція транспорту глюкози з екстрацелюляр простору через плазмат мембрани всередину кл – клітини м’язів, адипоцитах жирової тканини, лімфоцитах і є основною причиною швидкого зниження рівня глюкоземії після ін’єкції інсуліну; 1.2.сприянням утилізації глюкози в м’язах , печінці, жировій тканині тощо шляхами гліколізу, пентозофосфатного шляху (ПФШ) та синтезу глікогену; 1.3. гальмування процесів глюконеогенезу в печінці;

(2) Вплив на обмін ліпідів: 2.1.активацією синтезу вищих жирних кислот за рахунок збільшення притоку відповідних субстратів; 2.2. активація синтезу триацилгліцеролів із жирних кислот та гліцерол-3-фосфату, який також постачається у збільшеній кількості при гліколітичному розщепленні глюкози; 2.3. гальмування ліполізу в адипоцитах, що зумовлено зменшенням концентрації цАМФ.

(3)Вплив на обмін вуглеводів та білків. 3.1. стимуляція транспорту нейтральних амінокислот через плазматичні мембрани; 3.2. активація процесів рибосомальної трансляції, синтезу рРНКта деяких мРНК;

(4) Вплив на процеси клітинного росту та проліферації.

2. Глюкагон – одно ланцюговий поліпептид ( м.м. 3,5 кД),що складається з 29 амінокислотних залишків. Основним місцем синтезу є А (α)- клітини острівкової частини підшлункової залози, проте значна кількість глюкагону може утворюватися і в інших клітинних елементах дифузної ендокринної системи шлунково-кишкового тракту. Глюкагон синтезується у вигляді про гормону (проглюкагону), який перетворюється на молекули зрілого глюкагону.

Біологічні функції глюкагону полягають у регуляції вуглеводного та ліпідного обміну;

За спрямованістю своєї метаболічної дії глюкагон є контрінсулярним гормоном, тобто його ефекти на обмін вуглеводів та жирів здебільшого протилежні ефектам інсуліну. Мішенню дії глюкагону є гепатоцити печінки.

(1) Вплив глюкагону на обмін вуглеводів характеризується:

а) стимуляцією глікогененолізу (без впливу на відповідний процес у м’язах) за рахунок активації глікоген-фосфорилази; молекулярний механізм дії гормону полягає в активації мембранної аденілатциклази з подальшим включенням цапф-залежного фосфоролітичного каскаду; б) гальмування глікогенезу інгібування ак-сті глікогенсинтази за рахунок цАММФ-залежного фосфорилювання; в) стимуляцією синтезу глюкози з амінокислот; активуючи синтез ферменту ФЕП-кінази (через підвищення швидкості транскрипції гена ФЕП-кінази), глюкагон - найпотужніший активатор глюконеогенолізу в печінці.

(2) Вплив глюкагону на обмін ліпідів характеризується ліполітичною дією глюкагону. За рахунок збільшення концентрації цАМФ в адипоцитах глюкагон активує ТГ-ліпазу жирової тканини, що супроводжується виходом НЕЖК в плазму крові;вільні жирні кислоти виступають як енергетичні субстрати в ході β-окислення та частково перетворюються на кетонові тіла. За умов інсулінової недостатності глюкагон- залежне утворення ацетоацетату робить суттєвий внесок в розвиток кетонемії, що спостерігається при цукровому діабеті.