ГамКергические синапсы

Идентификация ГАМК‑цепей трудна, так как ГАМК — обычный участник метаболизма во многих тканях. Метаболическая ГАМК не используется как медиатор, хотя в химическом отношении их молекулы одинаковы.

Известно, что ГАМК тормозный медиатор, который взаимодействует с рецепторами типа: ГАМК_A, ГАМК_B и ГАМК_C.

Действие ГАМК и других агонистов на ГАМК_A рецепторы (пре- и постсинаптические) устраняется их антагонистом бикукуллином. Бикукулин хорошо проходит через гематоэнцефалический барьер, оказывает токсическое действие даже в малых дозах, вызывая конвульсии и смерть.¹ В отношении ГАМК_B рецепторов бикукуллин неэффективен.

С постсинаптическим ГАМК_A рецептором в единый макрорецепторный комплекс связаны бензодиазепиновый рецептор, а также участок, с которым взаимодействуют барбитураты.

ГАМК_A регулирует проницаемость ионофоров для ионов хлора на постсинаптической мембране, вызывая гиперполяризацию.

Возбуждение ляризация и соответственно тормозный эффект. -->соответствую­щими агонистами аллостерических бензодиазепиновых или барбитуратовых рецепторов повышает тормозный эффект ГАМК (повышается аффинитет по­следней к ГАМК_A рецепторам). По такому принципу действуют анксиолитики бензодиазепинового ряда и снотворные средства, являющиеся производными барбитуровой кислоты.

При действии ГАМК на пресинаптические ГАМК_A ре­цепторы ионы хлора выходят из окончаний и развивается деполяризация, кото­рая угнетает передачу с первичных афферентов на интернейроны.

Через систему ГАМК опосредованы эффекты и некоторых противоэпилептических средств (фенобарбитал, натрия вальпроат). Один из агонистов ГАМК_A рецепторов (THIP) вызывает анальгетический эффект.

ГАМК_B рецепторы изучены менее детально. Расположены они на пост- и пресинаптической мембранах. Имеются данные, что посредством G‑белка ГАМК_B рецепторы связаны с аденилатциклазой. Стимуляция этого подтипа ре­цепторов приводит к повышению содержания цАМФ, что уменьшает проницаемость ионных каналов для Са²⁺⁺.

При воздействии ГАМК на пост- и пресинаптические ГАМК_B рецепторы развивается тормозный эффект, но механизм его не выяснен. Существует мнение, что ГАМК_Б открывает в зависимости от типа клетки каналы К⁺ или Са⁺⁺. ^[2]

Из агонистов ГАМК_B рецепторов нашел применение препарат баклофен. Он используется при повышенном тонусе скелетных мышц и обладает некото­рой болеутоляющей активностью. Синтезированы антагонисты ГАМК_B рецеп­торов (факлофен, 2‑оксисаклофен), которые используются только в экспери­ментальной медицине.

Глицинергические синапсы

Глицин также относится к числу тормозных медиаторов. В наибольшем количестве содержится в сером веществе спинного мозга.

Аналогично ГАМК, он увеличивает проницаемость ионофоров для ионов хлора, вызывает гиперполяризацию, что сопровождается тормозным эффектом. Глициновые рецепторы блокируются стрихнином, чем собственно и объясняется механизм его судорожного действия. Высвобождение глицина из нервных окончаний блокируется столбнячным токсином. Подобно глицину, действует и β‑аланин, но его эффект не устраняется стрихнином.

Возбуждающие эндогенные аминокислоты L‑глутамат и, возможно, L‑аспартат рассматриваются в числе возможных нейромедиаторов или нейромодуляторов. Аналогичным действием обладают синтетические соединения N‑метил‑D‑аспартат (NMDA) и квисквалат.

Глутаматергические синапсы

Глутамат — один из самых распространенных медиаторов ЦНС. В нервной ткани он образуется преимущественно из глюкозы. У млекопитающих больше всего глутамата содержится в конечном мозге и мозжечке.

Глутамат, взаимодействуя с глутаматными рецепторами, увеличивает проницаемость мембраны для ионов натрия, вызывает деполяризацию и возбуждающий эффект. Медиаторная функция глутамата показана для гиппокампа, обонятельного тракта, кортикостриатных путей.

Постсинаптические рецепторы к глутамату классифицируются в соответствии с аффинностью (сродством) к трём экзогенным агонистам — квисгулату, каинату и N‑метил‑В‑аспартату.

За последние годы большое внимание привлекли NMDA‑рецепторы. Это связано с тем, что их блок (например, дизоцилпином, ранее известном как ве­щество МК-801) предупреждает в эксперименте дегенерацию нейронов голов­ного мозга при ишемии, что в перспективе может иметь важное практическое приложение (при ишемии мозга, инсультахваемые диссоциативные анестетики, например кетамин, являются антагонистами NMDAрецепоторов. -->).

Дальнейшее исследование возможностей фармакологической регуляции медиаторного действия возбуждающих аминокислот представляет несомненный интерес для изыскания противоэпилептических средств, психотропных препаратов, веществ, улучшающих память.

Важной группой медиаторов / модуляторов являются пептиды.

К настоящему времени из тканей организма выделено более 40 пептидов функция которых широко изучается. Образуются биологически активные нейропептиды из предшественников, которые находятся в телах нейронов, где происходит их протеолиз. Активные метаболиты путем аксонального транс­порта поступают к окончаниям нейронов, где и функционируют в качестве нейромедиаторов, комедиаторов или нейромодуляторов.

Каждый из пептидов взаимодействует со специфическими рецепторами, которые могут иметь довольно широкую локализацию (в центральной и пери­ферической нервной системе, в тканях периферических органов). Ряд пепти­дов одновременно выполняет роль и гормонов и нейромедиаторов (например, окситоцин).

Наиболее детально изучена группа опиоидных пептидов — лейэнкефалин, метэнкефалин, β‑эндорфин, динорфин. Показано, что они специфи­чески взаимодействуют с разными подтипами опиатных рецепторов (мю-, дельта-, каппа-рецепторами). Взаимодействие агонистов с каждым подтипом опиатных рецепторов сопровождается определенными эффектами. Известно, что к числу опиоидов экзогенного происхождения относятся наркотические анальгетики.

Синтезированы и антагонисты опиоидных рецепторов (например, налоксон).

Высказывается предположение, что возможными кандидатами на роль нейромодуляторов могут быть пурины — пуриновые нуклеотиды (АДФ, АМФ) и аденозин. Как уже отмечалось, имеются специальные пуриновые ре­цепторы (пост- и пресинаптические), которые подразделяют на P₁‑рецепторы (более чувствительны к аденозину, чем к АТФ) и P₂‑рецепторы (более чувстви­тельны к АТФ). P₁‑рецепторы подразделяют на аденозиновые A₁‑ и A₂‑рецепторы. Пурины оказывают на нейроны ЦНС в основном угнетающее действие. Антагонисты P₁‑рецепторы — метилксантины (кофеин, теофиллин и др.) — стимулируют ЦНС.

Остается открытым вопрос об участии гистамина в межнейронной пе­редаче возбуждения. В ЦНС обнаружены гистаминовые Н₁‑, Н₂‑ и Н₃‑рецепторы. Гистамин при ионофоретическом подведении к нейронам мозга может вы­зывать как возбуждающий, так и тормозный эффект. Гистаминовые Н₃‑рецепторы, очевидно, участвуют в пресинаптическом торможении. Извест­но, что ряд блокаторов Н₁‑рецепторов (например, димедрол) обладает седативным действием. Однако имеющиеся данные недостаточны для того, чтобы от­нести гистамин к нейромедиаторам или нейромодуляторам.

Большое внимание привлекает также окись азота (NO). В нейронах гиппокампа и других отделах мозга обнаружена NO‑синтетаза, которая участвует в биосинтезе NO. Очевидно и в ЦНС окись азота выполняет роль медиатора. Однако, функциональная значимость ее и возможности воздействия на эту систему с помощью фармакологических веществ пока не ясны.

В регуляции ряда функций ЦНС принимают участие и простагландины (например, в теплорегуляции, в ноцицепции).

Из приведенных данных очевидно, что в центральной регуляции принимает участие множество нейромедиаторов и нейромодуляторов, взаимодействие которых и определяет функциональное состояние ЦНС. Эти нейромедиаторные системы и являются важнейшей мишенью для воздействия фармакологи­ческих веществ.

Нейротропные средства могут влиять на различные этапы синаптической передачи (в возбуждающих и тормозных синапсах), в частности на:

1. синтез медиатора;

2. депонирование медиатора;

3. процесс высвобождения медиатора из нервных окончаний;

4. взаимодействие медиатора с рецепторами постсинаптической и пресинаптической мембран;

5. нейрональный захват медиатора или его метаболитов;

6. экстранейрональный захват ме­диатора;

7. энзиматические превращения медиатора.

1 ++744+С.54-55

2 +744+С.54

Дата печати 11.4.2007 08:23:00 AM стр. 4 из 4