Глюкагон структура
Глюкагон*- 29-членный одноцепочечный полипептид (мол. масса 3485), состоящий из 29 аминокислотных остатков. Он образуется в альфа-клетках островкового аппарата поджелудочной железы, а также в желудочно-кишечном тракте и выполняет важную роль прежде всего в регуляции углеводного обмена и жирового обмена.
Химическая структура его была впервые расшифрована Штаубом с сотрудниками в 1955 г и Бромером с сотрудниками 1956,1957 гг. Анализ функциональной роли различных фрагментов молекулы глюкагона показал, что и для связывания его рецепторами реагирующих клеток, и для инициации эффектов необходима целостность его 1-27 последовательности с N-конца. При этом важная роль в проявлении эффектов гормона принадлежит аминоконцевому гистидину, а в связывании с рецепторами - фрагменту 20-27. Однако гистидин значительно усиливает гормон-рецепторное взаимодействие. Дипептид 28-29, видимо, "вспомогательный" фрагмент. Структура глюкагона идентична или близка у представителей почти всех классов позвоночных. Лишь глюкагон рыб существенно отличается от гормона других классов и неэффективен у млекопитающих.
В кишечнике наряду с глюкагоном есть ряд глюкагоноподобных веществ - энтероглюкагонов, близких по структуре и некоторым свойствам к глюкагону.
По некоторым иммунологическим и физиологическим свойствам глюкагон аналогичен энтероглюкагону - пептиду, экстрагированному из слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки. Кроме того, 14 из 27 аминокислотных остатков глюкагона идентичны таковым в молекуле секретина.
Инсулин способствует запасанию энергии, стимулируя гликогенез, липогенез и синтез белка, то глюкагон, стимулируя гликогенолиз и липолиз, вызывает быструю мобилизацию источников потенциальной энергии с образованием глюкозы и жирных кислот соответственно.
Глюкагон: биосинтез и метаболизм
Глюкагон синтезируется в виде крупного предшественника - проглюкагона (мол. масса около 9 000). Обнаружены и более крупные молекулы, однако не ясно, являются ли они предшественниками глюкагона или близкородственными пептидами. Лишь 30-40% иммунореактивного "глюкагона" в плазме приходится на долю панкреатического глюкагона. Остальная часть - это более крупные молекулы, лишенные биологической активности.
В плазме глюкагон находится в свободной форме. Поскольку он не связывается с транспортным белком, период полужизни глюкагона мал (около 5 мин).
Инактивация этого гормона происходит в печени под действием фермента, который, расщепляя связь между Ser-2 и Gln- 3, удаляет с N-конца две аминокислоты. Печень - первый барьер на пути секретируемого глюкагона, и, поскольку она быстро инактивирует этот гормон, содержание его в крови воротной вены гораздо выше, чем в периферической крови.
Глюкагон: эффекты
Эффекты глюкагона, как правило, противоположны эффектам инсулина. Если инсулин способствует запасанию энергии, стимулируя гликогенез, липогенез и синтез белка, то глюкагон, стимулируя гликогенолиз и липолиз, вызывает быструю мобилизацию источников потенциальной энергии с образованием глюкозы и жирных кислот соответственно. Глюкагон - наиболее активный стимулятор глюконеогенеза; кроме того, он обладает и кетогенным действием.
Печень - основная мишень глюкагона. Связываясь со своими рецепторами на плазматической мембране гепатоцитов, глюкагон активирует аденилатциклазу. Генерируемый при этом сАМР в свою очередь активирует фосфорилазу, которая ускоряет распад гликогена, а одновременное ингибирование гликогенсинтетазы тормозит образование последнего. Для этого эффекта характерна и гормональная, и тканевая специфичность: глюкагон не влияет на гликогенолиз в мышце, а адреналин активен и в мышцах и в печени.
Повышенное содержание сАМР индуцирует ряд ферментов глюконеогенеза, стимулируя превращение аминокислот в глюкозу. Главная роль среди этих ферментов принадлежит ФЕПКК. Глюкагон опосредованно через сАМР повышает скорость транскрипции гена ФЕПКК, стимулируя тем самым синтез больших количеств ФЕПКК. Этот эффект противоположен действию инсулина, который подавляет транскрипцию гена ФЕПКК.
Суммарный эффект глюкагона в печени сводится к повышенному образованию глюкозы. Поскольку большая ее часть покидает печень, концентрация глюкозы в крови под влиянием глюкагона повышается.
Глюкагон - мощный липолитический агент. Повышая содержание сАМР в адипоцитах, он активирует гормон-чувствительную липазу. Образующиеся при этом в большом количестве жирные кислоты могут использоваться в качестве источников энергии или превращается в кетоновые тела (ацетоацетат и бета-гидроксимасляная кислота). Это важный аспект метаболизма при диабете, поскольку при инсулиновой недостаточности содержание глюкагона всегда повышено.