99 кругов АДА

При рождении больные фенилкетонурией не отличаются от других новорожденных. Манифестация ФКУ происходит обычно в возрасте 2-6 месяцев.

Первыми проявлениями болезни служат:

вялость ребенка, отсутствие интереса к окружающему; повышенная раздражительность, беспокойство; срыгивание, рвота;

судорожные эквиваленты: спонтанный рефлекс Моро, спонтанный рефлекс Бабинского, сосательные автоматизмы, приапизм у мальчиков, атетозные движения; судорожный синдром;

заплесневелый, мышиный, волчий запах мочи и пота.

При отсутствии лечения формируется задержка статико-моторного и психоречевого развития, умственная отсталость достигает, как правило, глубокой степени.

Характерны такие фенотипические особенности, как экзематозные и себорейные сыпи, гипопигментация кожи, волос, радужной оболочки глаз.

Из рациона больных исключаются: молоко, молочные продукты, творог, мясо, мясные продукты, колбасы, рыба, яйца, хлебобулочные изделия, фасоль, горох, орехи, шоколад.

84. Наследственные болезни с нарушением в системе мембранного транспорта. Муковисцидоз (этиология, патогенез, клинические формы, методы диагностики, лечения и профилактики)

Причиной муковисцидоза являются мутации в гене CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, кистозного трансмембранного регулятора, КФТР), часть которого образует хлоридный канал. В результате мутации легочный эпителий дефектен по этому регулятору. Это приводит к хроническим инфекциям, воспалениям и постепенному разрушению (derangement) дыхательного аппарата. Одни мутации в гене КФТР ведут к снижению синтеза белка КФТР из-за незавершенности процессинга РНК, другие - к качественным изменениям мембранных хлорных каналов . Одна первичная биохимическая аномалия (нарушение транспорта хлоридов) обусловливает возникновение мультиорганного патологического процесса (прогрессирующее поражение дыхательных путей, хронические синуситы,

недостаточность экзокринной секреторной функции поджелудочной железы, стерильность у мужчин).

Муковисцидоз встречается в среднем у 1 из 2000-3000 новорожденных

Общим в патологии всех желез внешней секреции является нарушение процесса транспорта хлоридов через мембраны эпителиальных клеток. Данный процесс сопровождается избыточным выделением хлоридов, следствием чего является гиперсекреция густой слизи в клетках эндокринной части поджелудочной железы, эпителии бронхов, слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, что сопровождается нарушением их секреции. Нарушение ведет к застойно-обтурационным изменениям в соответствующих органах с последующими воспалительными и склеротическими изменениями.

При этом в клинической картине обращает на себя внимание внешний вид больного: бледная кожа с землистым оттенком, акроцианоз, общий цианоз, одышка в покое, бочкообразная форма грудной клетки, деформации грудины по типу «клиновидной» и деформации концевых фаланг пальцев по типу «барабанных палочек», ограничение двигательной активности, снижение аппетита и уменьшение массы тела.

Лечение: симптоматическое

85. Моногенные болезни. Типы наследования признаков или заболеваний, обусловленных мутацией одного гена

Генетическая основа моногенно обусловленных форм наследственной предрасположенности – мутации индивидуальных генов. С учетом локализации гена и характера его проявления можно выделить основные типы наследования:

Аутосомно-доминантный (соотношение больных муж и жен 1:1; соотношение больных и здоровых 1:1; синоним этого типа наследования – «вертикальное», т.е. больные встречаются в каждом поколении; характерен феномен пенетрантности (пробивания) – может наблюдаться проскок в поколении).

Пример: витамин Д резистентный рахит, нейрофиброматоз

Аутосомно-рецессивный (соотношение больных муж и жен 1:1; соотношение больных и здоровых 1:3; синоним – «горизонтальный», т.к.

выше по поколению может не быть заболевания, но встречается среди сибсов внутри поколения; у больных детей часто клинически здоровые родители, которые являются гетерозиготами; если оба родителя больны – дети больны; часто при кровно-родственных браках).

Пример: фенилкетонурия, муковисцидоз, адреногенитальный-синдром

Х-сцепленный доминантный ( а) жен здорова, муж болен -› заболевание передается от больного отца всем дочерям, но не передается сыновьям; соотношение муж и жен 1:1. б) жен больна (гетерозигота), муж здоров -› соотношение муж и жен 1:1; соотношение больных и здоровых муж 1:1; соотношение здоровых жен и носительниц 1:1. у пробанда обязательно болен кто-нибудь из родителей; у муж заболевание протекает тяжелее, чем у жен).

Х-сцепленный рецессивный ( а) жен здорова, муж болен -› все дети здоровы, но все жен – носительницы; б) жен носительница, муж здоров -› соотн здоровых жен и носительниц 1:1; соотн здоровых и больных муж 1:1; 25% детей больны (мальчики).

Пример: миодистрофия Дюшена-Беккера

У-сцепленный тип наследования, голондрические (болеют только муж, передается от отца к сыну).

Пример: оволосенение ушной раковины

Митохондриальный/цитоплазматический (соотн больных муж и жен 1:1; передача болезни только от матери).

87. Основные подходы к лечению наследственных заболеваний (симптоматическое, патогенетическое, этиологическое)

Коррекция генотипа: - этиологическое

Коррекция фенотипа:

-патогенетическое

-симптоматическое

-хирургические методы

Этиологическое: Генная терапия – лечение путем введение в ткани или клетки пациентов смысловых последовательностей ДНК

I.Проще исправить не сам дефект в гене, т.е. заменять весь мутантный ген или его мутированный фрагмент на нормальный, а вести коррекцию путем введения в организм пациента полностью работающего гена (обычно – его кДНК)

II.Исследования по генной терапии у человека осуществляются исключительно на соматических тканях, в которых в норме происходит экспрессия дефектного гена. Генная терапия на уровне половых и зародышевых клеток человека, введу возможных серьезных последствий для генофонда человечества, представляется весьма проблематичной на данном этапе познаний – нереальна.

III. Разработанная и применяемая на практике методология генной терапии оказалась пригодной для лечения не только моногенных наследственных заболеваний, но и таких широко распространенных болезней, какими являются злокачественные опухоли, вирусные инфекции, сердечнососудистые заболевания и др.

Создание вводимой генетической конструкции, которая может включать несколько генов, один ген или его фрагменты, чаще всего кодирующую часть гена – кДНК;

2)Определение типа клеток, нуждающихся в генетической модификации;

3)Разработка способа введения чужеродной ДНК в патологические клетки;

4)Обеспечение адресности доставки вводимого генетического материала;

5)Обеспечение устойчивости и экспрессии введенной ДНК-конструкции;

6)Оценка количества клеток, модифицикация которых необходима для получения клинического эффекта;

7)Разработка методов контроля попадания и экспрессии введенного генетического материала;

8)Оценка длительности экспрессии и периодичности введения чужеродной кДНК;

9)Прогнозирование клинического эффекта и возможных побочных эффектов, связанных с проведением генотерапевтической процедуры.

Патогенетическое лечение: коррекция на уровне субстрата – ограничение (добавление), усиленное выведение, введение альтернативных субстратов, метаболическая ингибиция

Фермента – добавление кофактора, модификация ферментативной активности, ферментозаместительная терапия Продукт – добавление

88. Структура и организация медико-генетической службы в России, принципы взаимоотношений её подразделений, их конкретные функции

Первичное звено (женская консультация) – предварительное консультирование и наблюдение до 11 недель УЗИ

Областной перинатальный центр 11-13 неделя: УЗИ плода, консультация беременной Генетическая клиника 11-13 недели: комплексное обследование, оценка

комбинированного риска для решения об инвазивных методах перинатальной диагностики Группа риска хромосомных аномалий: хорионбиопсия (плацентоцентез, цитогенетический анализ)

ПРЕНАТАЛЬНЫЙ консилиум если пороки не совместимы с жизнью – прерывание беременности

совместимы – хирургическая коррекция

89. Цели и задачи медико-генетического консультирования. Содержание работы медико-генетической консультации.

Медико-генетическое консультирование — специализированный вид меди-

медицинской помощи является наиболее распространённым видом профилактики

наследственных болезней. Суть его заключается в определении прогноза рождения ребёнка с наследственной патологией на основе уточнённого диагноза, в объяснении вероятности этого события консультирующимся и помощи семье в принятии решения о деторождении. Термин медикогенетическая консультация определяет два понятия:

1)консультация врача-генетика как врачебное заключение;

2)специализированное учреждение здравоохранения (как самостоятельное,

так и в составе объединения).

Показаниями для медико-генетического консультирования являются:

1)установленная или подозреваемая наследственная болезнь в семье в широком смысле слова; рождение ребёнка с врождённым пороком развития; задержка физического развития или умственная отсталость у ребёнка; повторные спонтанные аборты, выкидыши, мертворождения; выявление патологии в ходе просеивающих программ.

2)кровнородственные браки;

3)воздействие известных или возможных тератогенов в первые 3 мес беременности;

3)неблагополучное протекание беременности.

Первоочередной задачей является оценка величины генетического груза в регионе, т.е. определение доли нуждающихся в помощи врача-генетика. Т.е. создание легко доступной сети генетической помощи для всех, кто в ней нуждается.

След.задача с составление медико-генетического прогноза в семье и выбор профилактических мероприятий для предотвращения рождения больного ребенка.

Врач-генетик должен помочь консультирующимся понять медицинские факты, тип наследования заболевания, генетические риски его повторения в семье, лучше адаптироваться к новости и принять адекватное решение относительно дальнейшего деторождения.

90. Проспективное и ретроспективное медико-генетическое консультирование

В принципе каждая супружеская пара должна пройти медико-генетическое консультирование до планирования деторождения (проспективно) и безусловно после рождения больного ребёнка (ретроспективно). Врачгенетик выполняет две основные функции. Во-первых, он с помощью других узких специалистов устанавливает диагноз, используя при дифференциальной диагностике специальные генетические методы, и, вовторых, определяет прогноз здоровья будущего (или уже родившегося) потомства. Перед врачом всегда возникают врачебные, генетические и деонтологические проблемы; на разных этапах консультирования преобладают то одни, то другие. Медико-генетическая консультация состоит из 4 этапов: диагностика, прогнозирование, заключение, совет. При этом необходимо откровенное и доброжелательное общение врача-генетика с семьёй больного.

91. Расчет риска при аутосомно-доминантном типе наследования. Способ оценки

Аутосомно-доминантный тип наследования схематически можно представить следующим образом:

Аа*аа=2Аа+2аа где А - доминантный патологический ген; а - ген, обуславливающий

нормальный признак; Аа - генотип индивида, имеющего один доминантный ген, определяющий патологический признак или болезнь; аа - генотип здоровых индивидов.

В среднем половина детей будет иметь генотип Аа, т.е. вероятность доминантного заболевания у потомства будет составлять 50%. Для аутосомно-доминантного типа наследования характерно: - заболевание регулярно передается из поколения в поколение, т.е. прослеживается в родословной по вертикали и отмечается поражение многих поколений (кроме случаев мутации de novo);

-заболевание с одинаковой частотой и тяжестью встречается как у мужчин, так и у женщин; -имеется передача гена от родителей сыновьям и дочерям;

-доля больных детей составляет 50%, если болен один из родителей;

-здоровые индивиды в семье, как правило, имеют здоровых потомков -средний возраст отцов в спорадических случаях (мутации de novo) повышен;

-частота спорадических случаев заболеваний положительно ассоциируется с тяжестью фенотипа; -чем больше репродуктивная приспособленность пораженного лица, тем

меньше вероятность данного случая быть результатом новой мутации.

Аутосомно-доминантные фенотипы часто;

ассоциируют с врожденными уродствами или другими физическими особенностями; являются плейотропными; клинически вариабельны;

менее тяжелые, чем с рецессивным типом передачи; зависимы от возраста.

92. Расчет риска при аутосомно-рецессивном типе наследования. Оценка риска при кровнородственном браке.

В традиционном понимании расчеты риска при АР заболеваниях принято считать относительно простыми. Если у здоровых родителей имеется больной ребенок, то закономерно сделать вывод о том, что они оба являются носителями гена заболевания и для каждого будущего ребенка 25% Вероятность того. Что здоровый сибс больного является носителем 2/3. Величина для других родственников не сибсов, как правило невелика.

При кровнородственном браке риск рождения больного ребенка, в первую очередь с АР заболеванием, зависит от степени родственной близости супругов, мерой силы служит R- коэффициент родства (доля общих генов). Например, для двоюродных сибсов расчет рисков будет следующим:

1/8(R ) * 4 (латентная генетическая нагрузка в популяции) * ¼ (АР наследование) = 1/8 (12,5%)

93. Принцип расчета генетического риска при неустановленном генотипе родителей. Значение информации о рожденных детях в расчете генетического риска при установленных и неустановленных генотипах родителей.

Если генотипы родителей неизвестны то применяют расчеты основанные на теории вероятности. Чаще всего применяется теорема Байеса, представляющая собой метод сравнения всех вероятностей или возможных событий с их последующим взвешиванием за счет включение дополнительной информации, которая помогает установить какое из этих событий наиболее вероятно. В подобных случаях на основании конкретной родословной выдвигается несколько рабочих гипотез о генотипах, и вероятность каждой из них оценивается с учетом не только априорной информации (по наслд. От родителей), но и апостериорной, связанной с рождением детей.

Справедливо правило: последующее рождение детей у самой консультирующейся имеет большое значение для величины риска носительства – рождение сына однозначно установит генотип, а появление одного/нескольких здоровых сыновей снизит вероятность того, что их мать является гетерозиготной носительницей. В таком случае вновь придется прибегнуть к расчету с априорными, условными, совместными и апостериорными вероятностями по теореме Байеса

Для случаев, когда генотипы родителей известны, существует следующее правило: если априори на основании родословной удалось установить генотипы консультирующихся, то никакая информация апостериори (с учетом имеющихся детей) не может изменить соответствующую вероятность величины риска.

94. Принципы расчета генетического риска при хромосомных и мультифакториальных заболеваниях.

Определение повторого риска для хромосомных заболеваниях проводится чаще всего в трех случаях.

•риск повторения анеуплоидии при нормальных кариотипах родителей

•прогноз при обнаружении мозаицизма у одного из родителей

•прогноз при семейных формах структурных аномалий хромосом

В первом случае риск для сибсов пробанда оценивается на основании эмпирических данных для каждого типа аномалий и возраста матери. При обнаружении мозаицизма у кого-либо из родителей пробанда юзают след.формулу:

х/(2-х)*К

х – доля аномального клеточного клона, К – коэффициент элиминации несбалансированных зигот в эмбриогенезе. (При с.Дауна к=1/2)

Накопление в семье случаев хромосомной патологии можно объяснить структурными аномалиями хромомсом родителей. При наличии хромосомной перестройки у матери генетических риск выше чем при наличии таковой у отца.

Если теоретическая оценка применяют эмпирический подход с помощью таблиц

МФЗ занимают ведущее место в наследственной патологии человека их развитие обусловлено совместным действием многих генов и факторов среды. При расчете используют таблицы эмпирического риска, значение которого зависит от целого ряда факторов: семейная частота, наследуемости признака, пол пробанда, тяжести поражения, формы заболевания.

95. Этические и деонтологические вопросы медико-генетического консультирования. Взгляды В.М, Флоринского на проблему развития генетического здоровья.

Основные этические принципы медико-генетического консультирования:

1.Уважение человека и семьи, уважение их решений (автономия).

2.Защита целостности семьи (автономия, непричинение вреда).

3.Полное открытие консультирующемуся или семье всей информации, относящейся к здоровью (непричинение вреда, автономия).

4.Защита приватности индивида и семьи от вмешательства третьих сторон, таких как работодатели, страхователи, школы (непричинение вреда).

5.Информирование индивида и семьи о возможных последствиях использования генетической информации третьими сторонами (непричинение вреда).

6.Информирование индивида о его этическом долге сообщить кровным родственникам о наличии у них генетического риска (непричинение

вреда).

7.

В середине 19 века над проблемами наследственных болезней работал Флоринский. Он изложил свои взгляды по усовершенствованию человеческого рода. Однако ряд предложений был противоричив и неверен. Поднял и осветил вопросы мед.генетики. В своих трудах он правильно оценил влияние среды для формирования наследственных признаков, подчеркнул вред родственных браков. Показал наследственный характер многих патологических (глухонемота, альбинизм)

96. Понятие о популяционной географии наследственных болезней (НБ). Подходы к изучению географии НБ.

Полагают, что распространённость любой из мутаций указывает на время её появления: чем чаще встречается мутация, тем она древней (то есть возникла на более ранних этапах формирования данного этноса).

Это утверждение и правильно, и ложно одновременно. Правильная его часть состоит в том, что при 100-процентной мутации среди какого-либо этноса говорить об этой мутации, как, собственно, о мутации, сложно. Поскольку при таком утверждении вся популяция становится мутантной. С одной стороны, принято, что количество мутантов в популяции всегда меньше численности популяции. С другой стороны, мутация лежит в